硫肽环素衍生物的化学合成文献综述

拟研究或解决的问题：

硫肽类抗生素是由原核生物产生的富含硫元素、结构上高度修饰的环化肽类抗生素。硫肽环素是由从土壤中得到的诺卡氏菌（Nocardia sp.）或东方拟无枝酸菌（Amycolaptosis sp.）发酵产生的硫肽类抗生素中的最新成员。与其他硫肽类抗生素所不同的是，硫肽环素除了具有噻唑环、吡啶环、吲哚环和脱氢氨基酸的结构之外，还具有二甲氨基糖残基的独特结构。硫肽环素I作为硫肽环素家族中产量最高的化合物，不仅在ng/ml的水平对各种耐药菌具有体外杀菌活性，而且还显示出明确的体内活性，是目前硫肽类抗生素中最具临床应用前景的化合物。由于硫肽环素结构复杂，目前只能通过发酵方法制备，但在发酵过程中容易产生结构极为相似的硫肽环素衍生物如硫肽环素II-IV以及硫肽环素酸等，且难以通过发酵条件控制避免其产生或纯化过程中除去，严重影响了硫肽环素的新药开发。针对硫肽环素衍生物无法避免的现状，本课题将设计多种化学合成方法，以硫肽环素I为底物合成结构类似的硫肽环素II-IV以及硫肽环素酸等，并纯化制备，开展临床前毒理实验以评价其安全性，为增强硫肽环素I的成药性提供思路和铺垫。

采用的研究手段：

本课题将设计采用多种化学合成方法，以发酵工程的基本工作为基础，通过化学合成转化的思路，采用硫肽环素I作为天然产物半合成的底物来合成结构类似的硫肽环素类似物II-IV以及硫肽环素酸等，并采用混合溶液体系等手段进行纯化制备，最后进行临床前毒理学实验以评价硫肽环素I各衍生物的安全性，为增强硫肽环素I的成药性提供思路和铺垫。

文献综述：

硫肽环素的研究概况

硫肽环素的结构特征

硫肽环素是最新发现的硫肽类抗生素，它从诺卡氏菌（Nocardia sp.）^[1,2]或拟无枝酸菌（Amycolaptosis sp.）^[3-4]发酵产生。NocathiacinsⅠ和Ⅱ为灰黄色无定形固体，Nocathiacins Ⅲ为浅黄色无定形固体，分子式分别为C₆₁H₆₀N₁₄O₁₈S₅、C₆₁H₆₀N₁₄O₁₇S₅与C₅₂H₄₃N₁₃O₁₆S₅。类似于其它硫肽类抗生素，硫肽环素具有噻唑环、吡啶环、吲哚环和脱氢氨基酸的特殊结构。除此之外，硫肽环素还具有二甲氨基糖残基的独特结构。放射性同位素标记的前体氨基酸喂养实验揭示的硫肽环素母环结构氨基酸组成为H₂N-Ser-Cys-Thr-Thr-Cys-Glu-Cys-Ser-Cys-Ser-Cys-Ser-COOH^[5]。由此推测，硫肽环素结构中的脱氢丙氨酸是由丝氨酸反式脱水而形成的，吡啶环是由两个丝氨酸反式脱水形成两个脱氢丙氨酸后再首尾顺次连接而形成，噻唑环则是由半胱氨酸的巯基与丝氨酸的羰基缩合脱水再氧化形成，而吲哚环是通过色氨酸重排形成^[6-8]。

硫肽环素的结构与诺西肽较为接近，其中心结构为2，3，5，6位四取代吡啶，因此将硫肽环素划分为e系列硫肽类抗生素，但主要不同点体现在硫肽环素为三环结构并含有氨基糖侧链。

下列为硫肽环素衍生物的结构式：

nocathiacinacid