前导肽组成对诺西肽生物合成的影响文献综述

开题报告内容：

1. 拟研究或解决的问题

抗生素用于微生物感染的治疗已经有近百年的历史，随着抗生素的使用，临床上也出现了多种耐药菌株，这些耐药菌的出现一定程度上是由于抗生素的滥用所导致的。临床上出现的这些耐药菌，如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌以及耐万古霉素肠球菌等 ，正在突破人类应对微生物感染的一道道防线，使得人们对于微生物感染的治疗手段变得非常局限，因此对于新的广谱抗生素的研究开发显得尤为重要。

现已发现硫肽类抗菌素对许多耐药菌能够起到强烈的抑制作用，硫肽类抗生素是一类结构高度修饰的核糖体合成多肽。已有超过80种的硫肽类抗菌素被发现，并且由于他们独特的构型、突出的生物活性、特殊的作用机理而受到科学家们的特别关注。天然硫肽类抗生素根据他们的杂环核心，氧化状态，以及他们的结构特点可分为a至e 5个系列，其中，诺卡沙星已经作为药物前体通过化学修饰研究用于发展广谱抗菌素，旨在获得相对化学疗效更好生物活性更高可溶于水的化合物以解决日益增长的突变菌株带来的细菌耐药性问题。硫肽类抗生素具有独特的化学结构和显著的抗耐药菌活性，特别是针对于耐万古霉素菌株的超强体内外活性，它们有望成为开发新型抗生素的重要来源。因此，诺西肽作为硫肽类抗生素家族中的重要一员备受关注。

诺西肽是一类核糖体合成多肽，它的前体需经过一系列翻译后修饰过程才能使其成熟并具有抗菌活性。目前对于诺西肽生物合成的研究主要集中于解释其两侧基因产物的功能，诺西肽在其成熟的过程中还需要对前导肽进行剪切，对于前导肽在诺西肽成熟过程中所发挥的作用，目前还没有准确的解释，因此，研究诺西肽前导肽在其成熟过程中所扮演的角色，对于了解诺西肽的生物合成过程也是至关重要的。研究已确定诺西肽的前体肽基因为nosM（见图1）该基因序列包含前导肽和前体肽序列信息。

图1、nosM编码前体肽序列

为了探究诺西肽的前导肽在其生物合成过程中所发挥的功能，本实验室前期已经进行了一系列相关研究，研究发现，诺西肽前导肽的突变株，相对与野生型菌株来说在诺西肽合成产量上有明显的差别，因此综合实验室前期研究结果，可以通过基因突变的方法，改变诺西肽的前导肽氨基酸组成，从而筛选得到诺西肽的高产菌株，解决目前来说由于诺西肽产量低而限制其使用的问题。同时为以诺西肽为前体研究水溶性更高的诺西肽类似物提供材料，为诺西肽的临床研究应用做出贡献。

2. 采用的研究手段