多硫化钠为原料的改良Gewald反应文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

（一）文献综述：

在杂环化学中，噻吩骨架常出现在天然产物结构中，同时也成为一些人工合成化合物的基本骨架。其中，高度官能团化的2-氨基噻吩类衍生物广泛的存在于具有药物功能的多种天然产物中,同时也是一类潜在的有机合成中间体,以这类化合物为基础可以产生三千多个类药物分子,可以广泛应用于合成医药产品,农业，化学,染料,新型功能性材料等多个方面。值得一提的是，目前，市场上最畅销的药物之一奥氮平G-1（镇静安定药）和替诺立定G-2（非甾体类抗炎药）都带有2-氨基噻吩的母核。此外，2-氨基噻吩还被发现具有多种生物学活性，比如作为强效的细胞凋亡诱导剂G-3和腺苷A1受体（A1AR）与（AE）的激动剂G-4（Fig7.1）等。下图所示为一些具有显著生物活性的含2-氨基噻吩母核的衍生物。

Fig7.1具有生物活性的重要取代2-氨基噻吩衍生物

已有的合成噻吩骨架的反应过程包括：Paal-Knorr噻吩合成，Fiesselmann反应，Gewald合成和Hinsberg反应等。在这些传统的人名反应中，所使用的硫的来源可被列为以下几种：1）含磷硫化物G-5和Lawesson试剂G-6用于Paal-Knorr噻吩合成。2）巯基乙酸G-7用于Fiesselmann合成。3）硫元素G-8是Gewald方法的硫原子供体。4）二乙基硫代双乙酸酯G-9被用于Hinsberg合成。

Fig7.2噻吩合成中使用的硫原子来源

2-氨基噻吩取代化合物作为优势结构在生物活性化合物中的广泛存在导致了对开发更加简易和更环保的合成方法的持续需求。制备2-氨基噻吩的最常见和最经典的方法是50多年前发现的Gewald反应法[10]。它的过程是由一个由带有CH₂的醛或酮和a, beta;-酮腈在碱的催化下缩合形成烯烃中间体，随后与硫叶立德进行环状缩合[4a]。

Gewald反应是一种快速、高效地合成2-氨基噻吩类化合物的重要方法, 该反应的试剂易得、条件温和、适用范围广泛。它是在1961年由Gewald 等人发现的。随着2-氨基噻吩类化合物的用途越来越广泛,越来越多的药物化学家们关注Gewald反应的改良发展。近50年以来，Gewald方法不断得到改良，最近开发了许多由过量的有机碱催化的反应过程，包括使用固体负载的有机碱、不溶聚合物载体或可溶性聚合物载体以及微波辐射。在这些方法中，催化剂的遴选是合成化学家特别重视的研究内容：吗啉，二乙胺，三乙胺，KF-氧化铝，离子液体等均用做合成Gewald反应。相反，却很少有人关注开发一种全新的可替代的硫源合成2-氨基噻吩。根据调研结果，我们决定利用易溶解于水的Na2Sx代替难溶于水的硫作为硫原子供体用于2-氨基噻吩G-13的合成。本课题尝试对Gewald反应进行改良，合成2-氨基噻吩，利用多硫化钠，醛或酮，丙二腈，避免有害溶剂和催化剂的使用，减小对环境的污染，建立环境友好型的合成途径。