开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
缺血性脑卒中是由于脑主要动脉的血流短暂或持久减少引起。大部分病例中血流减少是由于脑动脉被栓子堵塞或血栓形成所致。工业化国家每10万人中有250 ~ 400 人发生脑缺血, 死亡率大约30% , 仍为第三大死因。脑缺血病理生理学方面研究的突破, 使人们认识了脑缺血早期症状。在这些努力下, 对脑缺血临床治疗取得成功。而与此同时, 大量药物治疗却不能令人满意, 说明脑缺血病人神经保护治疗并不象在动物实验中那样简单、明
确。
1 能量衰竭和兴奋性氨基酸细胞毒性作用
脑组织对氧和葡萄糖的代谢需求远较其他组织为高, 而且几乎只依赖氧化磷酸化过程来产能。脑局灶血流减少使物质转化( 尤其是氧和葡萄糖) 发生障碍。使维持离子梯度所必需的能量生成障碍。因为能量缺乏, 膜电位消失, 神经元和神经胶质细胞去极化, 并有谷氨酸从突触前神经末梢释放, 胶质细胞和神经元对神经递质的再摄取一般均需耗能, 结果兴奋性氨基酸被突触前膜再摄取受阻, 导致细胞间隙谷氨酸累积, NMDA 受体metabotropic 谷氨酸受体激活导致钙超载, 通过PLC( 磷脂酶C) 和Ins ( 1、4、5) P3 传递信号。这样
Na 、Cl- 通过一价离子通道进入神经元内, Na 、Cl- 内流较K 外流多, 因此水被动流入导致细胞水肿。水肿可影响梗塞灶周边区域的灌注, 同时使颅内压增高、脑血管受压。卒中后数小时内病人CT 和MRI 的脑水肿影像对估计预后有重要意义。线粒体: 自由基引发的线粒体膜脂质过氧化反应(LPO) 或细胞内形成的脂质过氧化物作用于线粒体膜, 使膜的流动性及液态改变, 从而导致线粒体功能障碍。高能磷酸化物质产生减少, 自由基产生增多, 线粒体肿胀, 嵴断裂, 细胞色素C 释放,导致细胞凋亡。血液动力学、能量代谢、离子变化对缺血范围的影响并不一致, 在灌注缺损区中心, 脑血流量只减少20%, 而缺氧性去极化却发展非常迅速,脂肪和蛋白质分解、生物能衰竭后的微管解聚和体内离子平衡的破坏使细胞快速死亡。在这些致命区和正常区之间存在半暗带, 此区勉强保持血流以进行新陈代谢。如果长时间不给予治疗, 兴奋性细胞毒作用不断发展或继发性损害过程, 如快速的去极化、缺血后炎症反应、细胞凋亡使该区迅速发展成梗塞灶。因此神经保护的根本目的是挽救半暗
带。虽然有充足的证据证明人类卒中病人存在这个半暗带, 但其范围和时间变化规律仍不十分清楚,其范围可能比较小, 存在时间也比较短。
2 谷氨酸受体: 兴奋性氨基酸细胞毒作用途径
以上说明谷氨酸受体激活后离子平衡的破坏、细胞内钙离子浓度增加, 是梗塞灶内细胞死亡的主要原因。NMDA 受体控制Ca2 、Na 、K 通道。在MCA 阻塞而形成的永久或暂时梗塞的动物模型中应用NMDA 受体拮抗剂发现有明显的神经保护作用。但受体拮抗剂的治疗时间窗非常有限, 大约在动脉阻塞后1- 2 小时内。AMPA ( 突触后受体)控制Na 、K 通道, AMPA 受体或kainate 受体介导Na 内流使膜静息电位去极化间接介导Ca2 内流; 在脑局灶缺血梗塞区又发现新的谷氨酸受体metabotropic 受体, 该受体激活时可促进细胞内结合钙的释放。晚近研究发现metabotropic 受体II 和III亚型激活后具有神经保护作用。因此拮抗
metabotropic 受体不但能发挥神经保护作用, 同时也产生一些严重的后果如精神病、呼吸抑制、心血管功能障碍。这大概可以解释某些临床应用谷氨酸受体治疗失败的原因。因此应用超选择性( 针对受体亚型如I 型) 受体拮抗剂治疗缺血性卒中临床才更安全。兴奋性氨基酸细胞毒作用可以直接导致急性细胞死亡, 也可通过其他途径导致细胞凋亡。
