洛匹那韦的合成工艺优化及杂质研究文献综述

洛匹那韦的合成工艺优化及杂质研究

一，实验背景。

艾滋病 (Acquired Immunodeficiency Syndrome,简称AIDS) 是一种由反转录病毒，即人类免疫缺陷病毒 (Human ImmunodeficiencyVirus,简称HIV)感染所导致的一种病死率极高的慢性传染病,主要通过血液，母婴，性行为传播。自1985年艾滋病传入中国后，先是云南，广西，新疆等吸毒高发地区出现感染者，后向广州，北京，上海等大城市传播^[1]。截止2016年4月30日，我国现存活艾滋病病毒（HIV）感染者/AIDS 病人 610903 例，报告死亡 189958 例^[2]。AIDS/HIV一度成为我国一个严重的公共卫生问题，政府对此极为重视。

我国政府采取了一系列坚决的措施，严厉打击了非法采血，吸毒等行为，有力的减少了HIV病毒的传播频率^[3]。同时在艾滋病高发的人群如学生群体中加强防控，2015 年 7 月，国家卫生和计划生育委员会、教育部联合下发了《关于建立疫情通报制度进一步加强学校艾滋病防控工作的通知》，旨在加强卫生计生与教育部门合作，共同努力控制青年学生艾滋病疫情上升的势头^[4]。并且，随着我国国民教育水平的提高、宣传教育的加强、行为干预的增加以及监测预测、 医疗救助等工作力度的加大, 发现的艾滋病感染者越来越多, 治疗后病人的病死率逐渐降低^[5]。我国艾滋病疫情目前虽仍在逐步上升,但是上升幅度明显减缓,从长期说来仍然面临巨大的艾滋病防控压力^[6]。

与此同时， 现代医学技术的不断发展,将艾滋病病毒(HIV-1)感染从致命性疾病转变为慢性疾病。现在治疗艾滋病的常用方法被称作高效抗逆转录病毒治疗（HAART）,由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，也被称为鸡尾酒疗法^{[7, 8]}。HIV感染者经过 HAART 后病毒载量可得到有效抑制，患者的病死率大大下降。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复^[9]，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制^[10]。

除外多种药物组合形成的单片制剂，目前国际上共有50余种抗反转录病毒药物，可分为7大类，分别是核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（nonnucleosidereverse transcriptase inhibitors, NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（protease inhibitors, PIs）、整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors, INSTIs）、 融合抑制剂（fusion inhibitors, FIs）、CCR5 抑制剂以及新型作用机制药物如 CD4 吸附后抑制剂^[7]。其中，蛋白酶抑制剂是较早开发成功的抗艾滋病药物，其通过阻断 gag-pol聚蛋白的分裂，导致生成未成熟的、无感染力的病毒颗粒来达到抑制病毒复制的作用。目前已经有 10种蛋白酶抑制剂获得美国 FDA 批准上市，包括沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、福沙那韦、阿扎那韦、替拉那韦、地瑞那韦，蛋白酶抑制剂是抗艾滋病药物中获批数量最多的一类^[11]。而蛋白酶抑制剂中较为突出的是雅培公司开发的利托那韦和洛匹那韦的二联复方克利芝（Kaletra），其在临床上表现出良好的抑制病毒疗效，特别是对发生耐药初治失败的 HIV患者的抗病毒治疗发挥了重要作用。特别是在具有原发性核苷类反转录酶抑制剂（NR-T1）和／或非核苷类反转录酶抑制剂（NNTI）耐药的成年病人中，现在被推荐为一线治疗^{[12, 13]}。

克利芝的全称是洛匹那韦利托那韦软胶囊克力芝。主要成分为洛匹那韦(Lopinavir，LPV)，化学名为(S)-N-［(1S，2S，4S)-4-［［(2，6-二甲基苯氧基)乙酰］氨基］-3-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)苯基］四氢-(1-甲基乙基)-2-氧代-1(2H)-吡咯烷乙酰胺，洛匹那韦联合低剂量利托那韦(Ritonavir，RTV)能够改善其药代特性，主要通过抑制洛匹那韦在人体的代谢，提高血浆药物浓度，增强其抗病毒作用^{[14, 15]}。

因此，研究克利芝主要成分洛匹那韦（Lopinavir）的合成工艺和杂质分析，对于该药物的工业生产和质量监控有重要作用。

二，实验目的和意义。