新型GPR40激动剂的设计与合成文献综述

新型GPR40激动剂的设计与合成研究背景 2型糖尿病治疗主要是以二甲双胍作为一线用药，磺酰脲类药物、二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂和噻唑烷二酮类药物作为二线治疗方法。

必要时胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物与胰岛素也常用来控制血糖水平。

目前的药物总是存在着一系列不良反应，比如体重增加和低血糖症（磺酰脲类药物）、胃肠道副作用（双胍类药物）、浮肿与骨质疏松（噻唑烷二酮类药物）等，些不良反应这严重影响了糖尿病患者的生活体验，并且不利于患者们长期用药，此外，单个用药往往很难控制疾病发生发展，即使几种药物联合使用也难以做到。

因此开发新型口服降血糖药物成为医药工作者面临的一个重要课题[4]。

近几年FDA批准上市的降血糖药物之中，除了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂药物外，大多数药物的作用机理都是基于GLP-1通路，包括增加GLP-1的水平或者抑制内源性GLP-1降解等。

这类药物的一个显著优点是具有血糖依赖性的降糖作用，从而避免糖尿病药物治疗中常见的低血糖症。

此外还有其他一些优点诸如促进胰岛beta;细胞增殖、抑制其凋亡、增强胰岛素敏感性、降低体重等。

基于GLP-1机制研发降血糖药物，在一定程度上取得了成功，激励了研究人员对于G蛋白偶联受体家族的兴趣，期望开发出更加安全有效可控的降血糖药物，因为激动GPR40和增加GLP-1水平都具有血糖依赖性的降糖作用。

G蛋白偶联受体40，也称为游离脂肪酸受体1，是属于蛋白偶联受体家族中的一员，主要分布于胰岛beta;细胞，肠内分泌细胞I、K、L，此外GPR40在脑部也有少量表达[5, 6]。