开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景
原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)是一种原因不明的造血干细胞异常引起的慢性骨髓增殖性疾病，骨髓纤维组织明显增生及髓外造血是PMF的病理基础。起病缓慢，脾显著肿大及幼粒、幼红细胞血症为其临床特征，病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化，晚期骨髓衰竭，少数可能转化为急性白血病。
JAK2 V617F点突变的发现使得人们对her．abl阴性骨髓增殖性疾病(MPD)的发病机制有了新的认识，分子机制的明确促进了分子靶向抑制剂治疗MPD的研究进程，多种选择性和非选择性针对JAK2的抑制剂正处在临床前研究中，有些已经进入临床验证阶段，初步结果显示这些抑制剂体内外均有抑制JAK2相关信号途径的作用。我们就JAK2靶向抑制剂研究的现状与前景作一综述。
很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是假激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
JAK-STAT信号途径是在研究干扰素诱导细胞特定基因转录的调控作用机制时发现的。JAK 家族包括四个成员: JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。在哺乳动物中，JAK1、JAK2和Tyk2几乎在所有组织中表达，JAK3仅在髓样组织、淋巴样组织、血管平滑肌组织和内皮组织中表达。JAK 激酶与其他蛋白酪氨酸激酶不同的是，其C端为典型的具有催化活性的蛋白质酪氨酸激酶结构域(JH1) ，与假激酶结构域(JH2)相邻，其另一个特点是它没有Src同源物2(SH2)结构域，而SH2 结构域是其他非受体型蛋白质酪氨酸激酶的共同特征。1992 年，JAK2被Wilks和他的同事们成功克隆出来。JAK2几乎在所有细胞中广泛表达，其表达需要维持在一个合适的水平才能保证细胞的正常发育和生长。研究发现破坏JAK2的等位基因或维持低水平JAK2均具有胚胎致死性，可能是由于造血功能的缺失，表明 JAK2 对动物的生存是必须的。JAK2一般与细胞因子受体胞内区域紧密结合，当外来细胞因子与其受体结合时，受体二聚化( 或多聚化) ，JAK2 被激活并磷酸化受体胞内区域 中的酪氨酸残基。JAK2 激酶活性主要是依赖于第一个酪氨酸(Y1007)的磷酸化，而第二个酪氨酸(Y1008)的突变似乎对JAK2的活性没有影响。一系列胞内信号分子结合到磷酸化的酪氨酸残基上，被JAK2激酶磷酸化而激活其所介导的信号通路，主要包括JAK2-STAT通路，MAPK通路和 PI3K-Akt 通路。JAK2还是很多其他信号通路的下游重要信号分子，比如细胞因子、酪氨酸激酶受体(TKR)和G蛋白偶联受体( GPCR)所介导的信号转导。此外，JAK2还可能受到 microＲNA( miRNA) 的调控。我们前期的研究发现在胃癌中表达降调的 miR-375可以通过与JAK2 mＲNA的3-UTR结合位点结合，而负调控JAK2的表达，进而参与对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的调控。另有研究发现，JAK2在霍奇金淋巴瘤中受到上游miR-135a的调控进而介导霍奇金淋巴瘤细胞的凋亡，并与患者的预后相关。
许多证据表明JAK2-STAT3的持续激活可能在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌以及结肠癌等实体瘤的病程中起着重要的作用。比如：在乳腺癌中，约有50%的STAT3蛋白发生酪氨酸磷酸化而被激活，而JAK激酶抑制剂p6能完全去除STAT3的磷酸化，并抑制细胞的生长，提示JAK激酶在乳腺癌中的潜在治疗价值。
莫美替尼是一种ATP竞争性JAK1/JAK2抑制剂，IC50为11 nM/18 nM，比作用于JAK3选择性约高10倍左右。CYT387有效且选择性作用于JAK1和JAK2，IC50分别为11 nM和18 nM, 效果比作用于密切相关的JAK3激酶(IC50为155nM)高9倍。在体外, CYT387抑制IL-3刺激的亲本Ba/F3细胞(Ba/F3-wt)增殖，IC50为1400nM。而且，CYT387作用于组成型激活的 JAK2 或 MPL信号的细胞系,包括Ba/F3-MPLW515L细胞,CHRF-288-11细胞，和Ba/F3-TEL-JAK2细胞，也抑制细胞增殖，IC50分别为200nM,1nM和700nM。
截至2011年，莫美替尼正在发展为骨髓纤维化的药物，目前经过I / II期临床试验。莫美替尼额外潜在的治疗适应症包括其他骨髓增殖性疾病，癌症（固体和液体肿瘤）和炎性病症。
该药物最初是由澳大利亚药物发现公司Cytopia，然后通过YM BioSciences的公司开发的发现（因为收购了吉利德科学为2013年）
