1. 研究目的与意义
利拉鲁肽由丹麦诺和诺德公司（novo nordisk inc.）研发的一种 glp-1 类似 物，序列包括主链31个氨基酸加2步侧链修饰，与人 glp-1 具有 97% 的序列同 源性，人 glp-1 可以结合并激活 glp-1 受体。glp-1 受体为天然 glp-1 的靶点，glp-1 是一 种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。于 2009 年 6 月和 2010 年 1 月分别被欧洲药品评价署 （emea）和美国食品与药物管理局（fda）批准上市，用于成年 人 2 型糖尿病的治疗。
利拉鲁肽由诺和诺德公司 1997 申请专利，专 利号 zl97198413.1，专利将于 2017 年 8 月到期。诺和公司为了在专利到期之后，挽回失去糖尿病药 利拉鲁肽的垄断作用，在 2005 年提交一项与 gpl1 相关的治疗肥胖新用途（申请号 2005800147895） 的申请，但已被驳回。目前国内利拉鲁肽注射液（商品名诺和力）用 于 2 型糖尿病，每支（3ml:18mg）其定价约 1 000 元， 每天用量 1.8 mg ，按每月 3 支计算，患者每月要花 3 000 元。如果是治疗肥胖，每天推荐用量 3 mg，则 1 个月需要 5 支，每月花费高达 5 000 元。利拉鲁肽在治疗肥胖的新用途，无疑又给国内正在研发的公司 打了一针强心剂，因此，国内各公司也加快了研究力 度，与利拉鲁肽相关专利已经授权达 8 件，分别由 3 家公司完成申请。在专利到期之前，各公司已经启动 仿制药“利拉鲁肽”整个申报生产的研究工作，着手 向中国食品药品监督管理总局（cfda）提交新药生 产注册申报，预计能在 2018 年取得上市批准。
诺和诺德的利拉鲁肽主要是通过基因工程等生物学方法进行制备，技术难度大， 生产成本高，不利于利拉鲁肽的大规模生产。us6268343b1 和 us6458924b2 报道了利拉 鲁肽的固液合成法，中间体 glp-1(7-37)-oh 反相 hplc纯化后在液相条件下与 nα-alkanoyl-glu(onsu)-otbu 反应，再经过侧链保护基脱除纯化后得到目的物。利拉鲁肽的现有合成方法操作繁琐，合成周期长，成本高昂，不利于大规模生产的缺点。
2. 研究内容和预期目标
(1) 查阅利拉鲁肽合成文献，设计合成工艺路线，写出开题报告。
(2) 根据设计的工艺路线开展合成实验。
(3) 对所合成的粗品进行ms和hplc分析，确认合成产物结果是否正确，分析杂质情况。
3. 研究的方法与步骤
采用固相多肽合成法制备利拉鲁肽全序列肽树脂，利拉鲁肽肽树脂经酸解得到利拉鲁肽粗品，利拉鲁肽粗品纯化得到利拉鲁肽纯品。
主要合成工艺步骤为 ：以 Wang Resin为载体树脂，以 DIC/HOBT为缩合试剂，依次偶联利拉鲁肽主链氨基酸，其中1位原料氨基酸采用Boc-His(Trt)-OH，20位原料氨基酸采用Fmoc-Lys(Dde)-OH树脂。利拉鲁肽主链肽树脂经3-5%水合肼肼解脱除保护基Dde，依次偶联Fmoc-Glu-OtBu和棕榈酸，得到利拉鲁肽肽树脂。利拉鲁肽肽树脂采用 TFA 裂解获得粗品。对所合成的粗品进行MS和HPLC分析，确认合成产物是否正确，并分析杂质情况。
4. 参考文献
[1] 杜玲玲. 糖尿病治疗新药--利拉鲁肽[j]. 中国药房, 2011, 22(1): 61-63.
[2] 张敏, 叶茂, 于静. 利拉鲁肽的分子结构及其药理作用[j]. 湖北民族学院学报（医学版）, 2011, 28(1): 67-70.
[3] 张俊钰, 张珉, 王宏亮 ,钟武. 治疗肥胖症药--利拉鲁肽[j]. 临床药物治疗杂志, 2016, 14(1): 81-84.
5. 计划与进度安排
（1）2022-2-27~2022-3-12（第二、三周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。
（2）2022-3-13~2022-6-4（第四周到第十五周）完成利拉鲁肽合成工艺探索研究、对样品的分子量及纯度进行分析。
（3）2022-6-5~2022-6-18（第十六到十七周）撰写毕业论文并答辩。
