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聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶( poly( ADP-ribose) polymerase，PARP) 是当今癌症治疗的一个新靶点，其能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( nicotinamide adenine dinucleotide，NAD ) 转移至各种受体蛋白。并且PARP 参与DNA 修复和转录调控，不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。PARP 在碱基切除修复的DNA 单链缺口( SSBs) 修复中具有关键作用，抑制其活性能够增强放疗和DNA 损伤类化疗药物的效果。
PARP 抑制剂的作用机制
PARP-1 是PARP 家族中最早被发现，而且研究最清楚的成员。它是由1 014 个氨基酸残基组成的、相对分子质量为116 ku 的核酶，在DNA 单链修复中发挥着主导作用。PARP-1 作为DNA 缺口的感受器，在DNA 损伤后被激活，识别并结合到DNA 断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA 受核酸外切酶的作用。在与DNA 缺口结合后其催化活性随即提高10 ～ 500 倍，通过自身的糖基化并形成同型二聚体来催化NAD 分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP 核糖为底物，使核受体蛋白( 主要是PARP 自身) 聚ADP 核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP 核糖多聚物。这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP 核糖支链一方面可防止附近的DNA 分子与损伤的DNA 进行重组; 另一方面能够降低PARP-1 与DNA 的亲和性，使PARP-1 从DNA断裂处解离，然后引导DNA 修复酶与DNA 缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA 上解离PARP-1-ADP 核糖多聚物被聚ADP 核糖水解酶［Poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］裂解，裂解后的ADP 核糖可重新用于烟酰胺合成NAD 。而PRAP-1 在与ADP 核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA 结合，如此反复循环进行DNA 损伤的修复。因此，在PARP 活性受抑制的情况下，可使依赖于易错修复的DNA 损伤增多，这些损伤的积累可导致细胞死亡。鉴于PARP 在DNA 修复中的重要作用，产生了一种围绕PARP 的治疗策略: 将PARP 抑制剂与DNA 损伤药物( 如DNA 烷化剂、拓扑异构酶I 抑制剂) 或放疗联用以抑制由PARP 介导的DNA修复，从而增强治疗效果，并通过减少用药( 放射)剂量以降低毒副作用。
PARP 抑制剂的发展与研究近况
PARP 抑制剂主要是以烟酰胺结构为基础来设计的，烟酰胺是PARP 催化NAD 裂解的一个产物，其本身也是PARP 的弱抑制剂。这些化合物同底物NAD 结构接近，通过阻断NAD 与PARP 催化活性位点的结合从而对PARP 产生抑制。
第一代PARP 抑制剂的研究可追溯到30 年前，以3-氨基苯甲酰胺( 3-AB) 为代表，还包括烟酰胺、苯甲酰胺和苯甲酰胺衍生物。而不久之后通过形成分子内氢键或改造为环内酰胺对酰胺的构型进行限制，产生了第二代PARP 抑制剂。Newcastle University 开发的NU 1025 是其中的代表，其对PARP-1 的抑制活性是3-AB 的50 倍。第三代PARP 抑制剂的发展是以复合物单晶结构研究为基础，通过合理药物设计的方式实现的。在PARP-1 与其抑制剂的复合物晶体结构被阐明后，PARP 抑制剂的构效关系研究也得到进一步完善。相应的，第三代活性高、选择性好的PARP 抑制剂结构主要有苯并咪唑类、异喹哪啶酮类和三环吲哚类等。
研究目标
合成氨基取代的2-芳基三环吲哚衍生物
