氯吡格雷的光学异构体研究现状文献综述

课题名称

氯吡格雷的光学异构体研究现状

毕业设计的内容和意义

氯吡格雷是一种手性药物（图1.），其药效与其分子中的手性中心构型密切相关，仅S构型具有药理活性，R构型无活性，是氯吡格雷药品质量的重要考察杂质。此外，氯吡格雷还是一个前体药物，在体外无活性，需经肝脏相关酶代谢后形成其活性异构体，代谢过程涉及两步立体化学反应，因此其活性异构体为四种化合物的混合物，而具有抗血小板聚集的仅为其中的一种异构体H4。

图1.氯吡格雷化学结构

近年来，手性药物的研究快速发展，以单一的光学异构体上市的药物逐年增加。由于手性药物不同构型的立体异构体在理化性质、药效、药物代谢、毒理等方面都存在较大差异，当药物的手性在合成、制剂、贮藏以及体内代谢过程中发生转变时，将直接影响药物的临床疗效。因此，准确地确认、监控药物的光学异构性，是药物在研发和应用过程中的重要一步。氯吡格雷是目前最广泛使用的抗血小板药物，但其仍然有很多不可避免的副作用，如：药物起效慢、个体差异显著、受催化酶基因多态性影响大等，这些可能都由受到氯吡格雷不同光学异构体的影响。明确氯吡格雷体内代谢过程，理清药物结构与活性的关系，对氯吡格雷合理用药、质量控制都是很有意义的。

文献综述

氯吡格雷（Clopidogrel，CLP）是新型的噻吩并吡啶类抗血小板药物（图1.），广泛用于预防和治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如脑卒中、心肌梗死，尤其是冠状动脉介入治疗。氯吡格雷的抗血栓作用强大且不良反应较少，是目前临床使用最广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物之一。由于氯吡格雷（游离碱态）呈高粘度低流动性的半固体状（油状），不利于药品的贮存及处理加工，临床上常用其硫酸氢盐。由法国赛诺菲和美国施贵宝两家公司共同开发的硫酸氢氯吡格雷——波立维（Plavix），1998年获得美国FDA上市批准，之后又迅速进军了英国、法国、日本等国，2001年获准进入中国市场。该化合物专利于2012年5月17日期满，而在2011年其核心化合物专利期满前一年，波立维全球销售额达创纪录的99.3亿美金，成为全球畅销的重磅炸弹级药物。

氯吡格雷分子结构中有一个手性中心——C7，在研发过程中就已发现仅7S-氯吡格雷有抗血小板聚集活性，而R构型是其手性杂质，没有抗聚集活性，甚至还有潜在的神经毒性，现在广泛使用的氯吡格雷都为其S构型。在药品生产、使用以及代谢的整个过程中，两种异构体的手性识别都至关重要。

此外，氯吡格雷是一种前体药物，在体外无活性，口服后经十二指肠吸收，进入体循环后在肝脏内迅速代谢，约85%通过羧酸酯酶I水解为无活性羧酸衍生物，余下的约15%在细胞色素P450酶（主要是CYP2C19）的催化作用下，通过两步氧化反应生成有活性的硫醇代谢物，该代谢物中的硫醇部分与血小板表面的ADP受体（P2Y₁₂）中的半胱氨酸形成二硫键，抑制了ADP与受体结合从而阻断信号传导，发挥其抗血小板聚集或抗血栓活性，有效的降低了各种心脑血管疾病（如动脉粥样硬化事件）的风险。氯吡格雷在体内代谢经开环等反应后增加了一个手性中心，其活性代谢物为四种异构体的混合物，分别为：H1（4R，3E），H2（4S，3E）、H3（4S，3Z）和H4（4R，3Z）。经证实，其药物活性仅来自于H4代谢物。测定氯吡格雷体内的活性代谢物对把控药品质量、详细的药物代谢分析是很有必要的。关于氯吡格雷活性代谢物的测定方法，也随着技术的发展经历了以下几个阶段：第一个阶段直接测定氯吡格雷代谢物，这一阶段的测定难度高，受干扰因素多，误差较大，主要受限于技术的发展；第二阶段是将不稳定的硫醇代谢物化学衍生化后再进行测定，第三阶段又发展出了将氯吡格雷的各活性代谢物分离后，单独进行化学衍生化后再测定的方法现在，已经发展出了一整套完整、简便、快速、准确的测定方法，为更好的分析药物体内代谢、把控药品质量提供了保障。

研究内容

查阅、整合相关文献，分析研究氯吡格雷体内代谢过程的文献，理清代谢物的结构与活性关系；对氯吡格雷活性代谢物的手性研究现状进行归类总结。

研究计划

前期准备：文献调研，了解该方面相关进展

中期：阅读、分析、总结文献内容

后期：整合文献，撰写综述

特色与创新

本课题对氯吡格雷的光学异构体研究现状进行综述，以更好的了解氯吡格雷的药效学、药动学性质。