一、研究、解决的问题
抑郁症是一种常见的精神疾病。抗抑郁的治疗策略主要基于单胺递质功能紊乱的假说，治疗抑郁症的药物主要通过影响突触间单胺类神经递质达到治疗目的。该类药物有多较多明显的副作用，而且一般需要用药1~2周才能显效。因此开发基于新靶点的新型抗抑郁药物迫在眉睫。
磷酸二酯酶4（PDE4）是体内水解第二信使cAMP的酶。研究发现，PDE4在海马、大脑前皮质层表达较高。PDE4能水解cAMP，从而抑制CREB的活化，最终使得神经元功能失常，与抑郁症的发生发展灭相关。对动物抑郁模型和PDE4抑制剂咯利普兰的研究，证实了PDE4抑制剂具有潜在抗抑郁作用。PDE4抑制剂具有潜在的催吐作用，虽经过深入研究，副作用小的PDE4抑制剂得到开发，但是未有应用于抗抑郁的PDE4抑制剂获得上市。因此，开发安全有效的PDE4抑制剂对抑郁症的治疗有积极意义。
二、研究手段
目前，PDE4的蛋白晶体结构均已得到报道。结合计算机辅助药物设计的方法，通过对现有的PDE4抑制剂进行改造，希望获得结构新颖、安全有效的PDE4抑制剂。
1、 研究发现，Rolipram是PDE4的抑制剂，能在动物抑郁模型中产生良好的抗抑郁活性。Rolipram结构中，吡咯酮结构与蛋白中的金属离子螯合，苯环上甲氧基和蛋白小疏水腔结合，而环戊烷氧基能与蛋白的大疏水空腔结合，并延伸至溶剂区，是PDE4抑制剂中的关键基团。异羟肟酸结构是常见的金属螯合基团，以Rolipram为先导，引入异羟肟酸，并对大疏水基团进行结构改造，希望获得良好的PDE4抑制剂。
图一： Rolipram的改造方法
2、化合物合成方法：
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