开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题背景及意义
Ⅱ型糖尿病又作非胰岛素依赖型糖尿病，是一种慢性进展性疾病，由于胰岛beta;细胞分泌胰岛素不足以及靶细胞对胰岛素不敏感，从而使机体对葡萄糖不耐受，并伴有高血糖的症状。该疾病有着较高的发病率甚至是死亡率，很有可能会引起其他疾病，诸如心血管疾病、肾衰竭、失明等。目前，全世界约有三亿Ⅱ型糖尿病的患者，这已然成为威胁人类生命健康的大敌。治疗Ⅱ型糖尿病最关键的就是控制血糖浓度。因此，降血糖药物的开发以及合理使用尤为重要。
在过去几年里，临床上治疗Ⅱ型糖尿病的药物是甲福明（盐酸二甲双胍）、甲苯磺酰脲、噻唑烷二酮等。然而，这些药物的使用有可能会引起严重的低血糖反应。因此，人们还是希望开发出更加安全高效、副作用小的口服降糖药物。
GPR40是由Galpha;q偶联的一类G蛋白偶联受体，是GPCR家族中的一员。GPR40由中长链脂肪酸激活，而家族中的其他成员大部分是由短链脂肪酸激活。更重要的是，只有在血糖浓度升高的前提下，激动GPR40才能增加胰岛素的分泌。其作用机制的信号通路如图一所示。GPR40激动剂不太可能导致低血糖情况的产生。这一优势使得GPR40激动剂已经成为各大制药企业开发新型降糖药物的热点。
图一
曾经进入临床研究的GPR40激动剂主要有日本Takeda开发的化合物TAK-875、美国Amgen的AMG 837、美国Eli Lilly的LY288 1835以及日本Tobacoo的JTT-851。化合物结构如图二所示。其中化合物TAK-875有着较高的活性（EC50=14nM），人体半衰期为28 至30小时，已经进入了临床Ⅲ期研究。与磺酰脲类药物相比，在受试的健康志愿者和患者中，该化合物导致低血糖出现的案例较少。令人遗憾的是，由于肝毒性，武田公司在2013年末时终止了该化合物的进一步研究。
图二
除此之外，仍有三十多个化合物处于临床前研究。虽然这些化合物目前还并未开发成为真正的药物，但是这些化合物为我们的设计与合成提供了参考和思路。如果能够成功研制出GPR40激动剂类降糖药物，对Ⅱ型糖尿病的治疗必然产生重大的突破和飞跃，为广大患者带来福音。
- 研究目标
针对已有化合物LLG-46的消旋体，经手性柱拆分得到单一构型的对映体。本课题需要通过手性合成的方法，来确定具有较高活性的化合物其绝对构型。
