研究背景
恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，放射治疗及传统化学治疗仍是目前治疗的主要手段，但是，这些方法在杀死快速分裂的癌细胞的同时，对机体正常( 特别是分裂旺盛的) 细胞也有损伤，即它们对癌细胞与正常体细胞没有本质的选择性'。对于存在癌基因依赖的恶性肿瘤，可以采用分子靶向疗法直接对抗其激活的癌基因，但由于导致恶性肿瘤的基因改变在80%以上都是抑癌基因的改变，而企图去选择性地恢复癌细胞内抑癌基因的活性是相当困难的。近年来聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研究与发展给予人们新的启示，
合成致死（synthetic lethality）可能会成为一种新的抗癌策略。
合成致死的概念是由Hartwell首先倡导的，是指两个基因中，若仅其中的某一基因发生了变异，那么细胞会仍然存活，如果这两个基因同时发生了变异，则将引起细胞死亡。众所周知，恶性肿瘤的发生是多步骤、多阶段的过程，常涉及一个或数个基因发生突变引起细胞增殖、分化、凋亡异常。已有相关研究表明，在上述合成致死策略所涉及的两个基因中，若其中一个突变基因是癌基因，那么另外的一个基因就有可能是潜在的靶基因。理论上，这样的靶点抑制剂可以杀死伴有某基因突变的癌细胞，但不会影响正常细胞的生存，即选择性杀死肿瘤细胞。
细胞增殖过程中，因外源或内源因素的作用产生DNA损伤，其中最严重的损伤是DNA断裂，包括单链断裂和双链断裂，这些损伤若不能得到及时准确的修复，将引起基因突变甚至细胞死亡。研究发现，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）在DNA单链断裂修复过程中起到非常重要的作用。PARP-1是18个PARP家族成员的主要异构体，是由1 014个氨基酸残基组成的核酶，相对分子量为116 KD，在DNA损伤后被激活，主要参与单链DNA断裂的切除修复。当DNA出现损伤时，通过PARP-1的N端锌指结构识别DNA断链末端并与之结合，激活C端的ADP-核糖基化活性，对受体蛋白进行修饰，感受与传递DNA的损伤信息，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。因此，PARP-1在细胞DNA损伤修复中具有重要的调控作用。
BRCA1是乳腺癌的易感基因，其主要功能是能够介导损伤的感受器及修复的效应器，激活同源重组来启动受损DNA的修复过程，维持基因组完整性和稳定性，在双链DNA断裂修复中发挥重要作用。当然BRCA1还有E3连接酶、抑制增殖等作用，。研究发现，大多数的TNBC 伴有BRCA1的改变，或基因突变、或启动子DNA甲基化或信使RNA下调。
已有研究证实，若BRCA功能异常导致DNA修复机制障碍，那么通常用于修复DNA单链的PARP旁路则成为修复DNA 损伤的重要途径。这种情况下，若抑制PARP则双重阻断了DNA的损伤修复通路，可使DNA损伤片段增多，这些损伤的积聚可导致遗传物质的异常甚至细胞死亡。上述变异的BRCA基因就是合成致死策略中所指的突变基因，而PARP
就是靶基因，抑制PARP可以有选择性的杀死肿瘤细胞。
本文中合成的iniparib 能与 PARP 共价结合，降低 PARP锌指结构的锌含量，从而起到 PARP 抑制剂的作用。
