类脂体微纳米球用于抗癌药物释放的研究开题报告

1. 研究目的与意义

用生物可降解高分子材料研制的药物缓释微球，具有延长疗效、提高药物稳定性、降低副作用等优点[1-4]。这对各类抗癌药物、多肽、蛋白质药物如溶解度小和渗透速度慢的甾体药物以及生物活性易丢失的多肽激素类药物具有很好的实用价值[3-6]。近年来，国内外针对多肽蛋白类药物的长效注射微球开展了大量研究，并取得了显著进展，国外已有注射用亮丙瑞林、奥曲肽等缓释微球上市。但部分制品受突释效应和药物稳定性的限制，仍处于实验室研究水平[3，5，7]。电喷雾技术（Electrohydrodynamic Atomization，EHDA）是近年来兴起的较有应用前景的微球制备技术之一。

针对现存问题，从脂质体微球的制备方面看。微球的制备方法通常有注入法[8]、反向蒸发法[9]、薄膜分散法[10]、超声分散法、复乳法[11]、冻融法[12]以及超临界发等通常，有害的环境会导致蛋白质药物的变性，除了暴露在疏水物质中和聚合物降解产生的酸性环境之外，在常采用的微球制备过程（如乳液法和喷雾干燥法）中，蛋白质药物会遇到与有机溶剂接触、高的剪切作用等诸多不利因素。水和有机溶剂界面接触易使昂贵的蛋白质药物损失，使包封率低，同时药物吸附于微球表面造成体内外释药有较明显突释。一些制备技术（如S/O/W）获得的微球制品由于药物在载体材料中分布不均匀，在局部控释时易出现不完全释放，释放特性不易控等问题。

静电喷射技术是一种可制备具有可控粒径(从几十纳米到几十微米)、可控表面形态(光滑或多孔)的高分子微粒的一种技术,是目前所知的唯一能得到具有高度单分散性微粒的成型方法。自2000年，电喷雾技术被研究用于负载蛋白质或多肽微球，先形成乳液，再采用单管电喷雾法制备微球。Xu等制备PLA微球，BSA包封效率在22.9~80.6%。Paik等应用此方法制备具有多孔结构的PLGA微球用于蛋白质释放。Gomez等人通过喷雾参数控制制备了100到60Onm不等的单一分散的纳米粒子[13];Xie等采用静电喷雾技术,制备出直径在10-20μm左右载有紫杉醇的PCL和PLGA微球释药系统[14,15]。Ding等[16]通过静电喷雾技术将1%的紫杉醇负载到电喷PCL微球之中,药物的包封率超过了90%。Wu等将BSA与两亲共聚物制得乳液，电喷雾后形成核壳结构微球，实现三周的稳定释放，没有显著突释。但是，应用乳液电喷雾法时，初乳制备中蛋白质与有机溶剂接触不利于其稳定性维持。

2. 研究内容和预期目标

具有生物相容性和生物可降解性的高分子微球材料作为载体的抗肿瘤药物可在病灶部位选择性地释放药物,能极大地提高药物的生物利用率,有效地降低药物的毒副作用和用药剂量^[17]。

本论文设计、合成一系列具有结构和组成可控特点的类脂体微球，探索EHDA制备条件对其结构性能的影响。研究将采用磷酸脂作为类脂体外壳，PLGA作为载药内核制备获得不同尺寸的类脂体微球，优化制备工艺。制备和表征聚合物微球，研究其作为模型药物（盐霉素）载体的载药量和包封率，研究可控释放性能。并将其与传统的脂质体的制备工艺制得的脂质体进行比较，了解其电喷雾技术获得类脂体的优点。

3. 研究的方法与步骤

盐霉素脂质体的制备

盐霉素脂质体的制备工艺采用传统的薄膜分散法。该方法是将脂质及芯材(脂溶性药物)溶于有机溶剂,然后将此溶液置于大圆底烧瓶中,再旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入一定量的缓冲溶液(生理盐水),充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可制得脂质体。该方法制备得到的脂质体的粒径较大且不均匀,为了使其粒径更小、更均匀,可通过超声波仪处理,在一定程度上降低脂质体的粒径,从而提高包封率。

脂质体包封率、载药量的测定

4. 参考文献

[1]langer r., tirrell d. a. designing materials for biology and medicine. nature, 2004, 428: 488-492.

[2]lavan d. a., mcguire t., langer r. small-scale systems for in drug delivery. nature biotechnology, 2003, 21(10): 1184-1191.

[3]sinha v. r., trehan a. biodegradable microspheres for protein delivery. j. control. release, 2003, 90: 261–280.

5. 计划与进度安排

1、查阅文献资料，完成开题报告（第1～3周）

查阅中外文献资料（关键词：liposome，liponanoparticles, ehda），综述国内外研究现状和发展趋势等，并进行外文资料翻译。

2、新型类脂体微球的制备和结构研究（第4~10周）