对映体选择性构建吡咯并吲哚啉通过手性磷酸酸催化级联Michael加法—色胺的环化
摘要
吡咯并吲哚啉经手性磷酸催化级联Michael加成对映选择性构建已经实现。用5％摩尔的手性磷酸，对映体富集的吡咯并吲哚啉衍生物以良好的收率得到从易得到的色胺和烯酮的对映体选择性（高达95％产率和83％ee）。
含有吡咯并吲哚啉单元的生物碱是一种非常有吸引力的天然产品类为他们的结构复杂性和显着的生物特性，这些吡咯并二氢吲哚衍生的天然产物的合成而相关的药物吸引了巨大的注意。生物合成中，吡咯并吲哚啉单元起作用来自色氨酸和含色氨酸的肽。由于色胺衍生物的现成可用性，催化不对称合成吡咯并二氢吲哚化合物通过色胺的脱芳构化反应是非常可取的。
最近，我们发现，在催化剂存在下量的手性磷酸（1a，Ar = 9-菲基），四氢咔唑与苯基乙烯基的反应酮（2a）为假吲哚产物3提供a17％产率和68％ee（当量1）。这个产量低反应可能是由于碱性亚胺的事实产品中的官能团（3）妨碍产品酸性催化剂以产生低周转率。 我们设想在基板上安装亲核试剂将捕获产品中的亚胺族群以提供a少碱性苯胺衍生物。 最近我们开发了不对称迈克尔·曼尼奇cacade反应的印度 - 由手性伯胺催化的芳基衍生物一种酸性助催化剂。 因此，我们设想的使用带有异戊二烯 - phile束缚在吲哚的C3位上，例如色胺衍生物，在手性磷酸中催化加成乙烯基酮可以提供特权的吡咯并吲哚啉产品。 在此，我们描述这种对映选择性级联迈克尔加成—环糊精与乙烯酮的环化反应手性磷酸。
我们首先研究了迈克尔加成环化反应氨基甲酸乙酯保护色胺（4a）和苯基乙烯基酮（2a）作为原料。 令我们高兴的是，在甲苯中5摩尔％（S）-1a存在下，色胺衍生物4a pro-顺利地进行，得到吡咯并二氢吲哚产物5a70％收率和55％ee（当量2）。 应该指出的是原位产生的仲胺在另一个中进行迈克尔加成得到N-烷基化产物。
表明带有3,5-双（三氟甲基）苯基的（S）-1b具有最好的对映选择性（72％ee，条目1，表1） 。进一步的研究表明，胺侧链上的保护基团可以影响对映选择性（条目10-14，表1）。 叔丁基氨基甲酸酯保护的色胺4f提供具有最高ee（75％ee，条目14，表1）的相应脱芳香化产物5f。 当使用4 A°分子筛（MS）作为添加剂时，反应以更高的收率和对映选择性进行（87％收率，79％ee，条目15，表1）。 此外，降低温度导致反应时间延长但ee值增加（81％收率，83％ee，72小时，条目16，表1）。
表1：色氨酸衍生物Michael加成环化反应条件的优化
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entry a |
(S)-1, Ar |
5, R |
yield(%) b |
ee(%) c |
|
1d 2 3 4 5 6 7 8 9 10d 11d 12d 13d 14 15e 16e,f |
1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1c, 4-NO 2 -C 6 H 4 1d, 1-naphthyl 1e, 2-naphthyl 1f, 9-anthryl 1g, 4-biphenyl 1h, SiPh 3 1i, 2,4,6-( i Pr) 3 -C 6 H 2 1j, 4- t Bu-2,6-( i Pr) 2 - C 6 H 2 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 1b, 3,5-(CF 3 ) 2 -C 6 H 3 |
5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO 2 Et 5a, CO2 Me 5a, CO 2 Pr 5a, CO 2 Bu 5a, CO 2 Ph 5f, Boc 5f, Boc 5f, Boc |
95 95 93 95 91 93 49 93 91 95 96 97 93 84 87 81 |
72 62 3 50 11 33 68 51 59 67 71 72 67 75 79 83 |
a反应条件：5mol％（S）-1,0.1mol / L的甲苯溶液4，3当量的2a。 b隔离产量。 c通过HPLC分析（Chiralpak AD-H）测定。 d用5mol％（R）-1b作催化剂。 e使用50mg / 4A分子筛至0.1mmol / 4。 f反应在-20℃进行。
为了确定该级联反应的一般性，测试了各种色胺衍生物和烯酮（表2）。在大多数情况下，反应顺利进行，以提供高收率和对映选择性的所需产物（83-95％收率，50-83％ee）。在吲哚上带有电子给体基团的苯胺衍生物是该反应的合适底物，得到吡咯并吲哚啉产物，收率为87％〜93％，ee为71〜77％（表1）。然而，引入吸电子基团如吲哚上的5-Cl导致低亲电子亲和性降低（33％产率和84％ee，条目3，表2）。值得注意的是，将反应温度提高到0℃导致产率和对映体选择性显着增加（89-97％产率和76-83％ee，条目4-9，表2）。此外，还检查了各种烯酮，并且以84-93％的收率获得了期望的产物，其中74-82％ee（条目9-12，表2）。但是当使用甲基乙烯基酮（MVK）时，对映选择性略微降低（95％收率和50％ee，条目13，表2）。该方法还可用于以优异的产率合成四氢呋喃吲哚衍生物，但具有适度的对映选择性（94％收率和55％ee，条目14，表2）。
表2.迈克尔加成 - 色胺衍生物环化的底物范围
|
entry a |
4, R 1 , X |
2, R |
yield(%) b |
ee(%) c |
|
1 2 3 4d 5d 6d 7d 8e 9 10 11 12 13d 14d |
4g, 5-Me, NBoc 4h, 5-MeO, NBoc 4i, 5-Cl, NBoc 4i, 5-Cl, NBoc 4j, 5-F, NBoc 4k, 6-Cl, NBoc 4l, 6-F, NBoc 4m, 6-Br, NBoc 4f, H, NBoc 4f, H, NBoc 4f, H, NBoc 4f, H, NBoc 4f, H, NBoc 4n, H, O |
2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2a, C 6 H 5 2b,4-Cl-C6H4 2c,4-Br-C6H4 2d,2-naphthyl 2e,4-NO2-C6H<s 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料</s
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