调节骨形成的基因外文翻译资料

调节骨形成的基因

摘要：调节骨细胞的基因对我们的生活有着非常重大的作用。人们可以通过了解基因是怎样作用于mRNAs以及基因在骨细胞中的影响来了解骨形成。mir - 214,mir - 210,miR182,miR-29,mir - 2861和miR4448,-4708 -4708年在骨形成和分化具有重要的影响力。它们可以通过在目标基因的形成中扮演重要的角色来影响骨形成。所以这篇文章的中心思想是展示miRNAs调节的目标基因以及它如何调节miRNAs来促进或抑制成骨细胞的发育。本文研究各种各样的文章中对miRNAs来介绍在骨形成中基因的角色。

关键词：microRNA； 骨形成； 成骨细胞分化

MicroRNA在骨细胞的形成和分化过程中有着重要的作用^[1]。他们是作为转录后基因调节器^[2]的有22个核苷酸序列的非编码RNA^[10]，并且他们来源于非常巨大的前体细胞^[1]。成熟的miRNA物种是在Drosha核糖核酸酶和Dicer核糖核酸酶的共同作用下产生的^[7]。MicroRNA的功能是通过绑定到特定的位于目标基因3rsquo;URTs区的MicroRNA的识别序列^[1]，它可以通过调节基因的表达来控制成骨细胞和破骨细胞^[1]。许多miRNAs，例如miR-143, miR-378等等已被证明调控间充质细胞向成骨细胞的分化^[5]。在成骨细胞的家系中还有许多miRNAs已被证明控制成骨细胞的增殖和分化：miR-206会通过抑制连接蛋白43的表达来抑制成骨细胞的分化^[5]；miR-196a, miR-208和miR-204把各种各样的有关成骨分化的转录因子作为目标来对成骨细胞分化起作用^[5]。现在我们探索miR-214、miR-210、miR182 、 miR-29、miR-2861 以及 miR4448,-4708 和-4773在成骨细胞中所担当的角色来让人们知道更多的关于骨形成的miRNAs。

1. miR-214抑制骨的分化和形成

作为小分子核糖核酸的家庭一员,mir - 214是一种常见的预测三个项目与两个结合位点的microrna^[4]。之前已表明,mir - 214在骨中的表达很低并且它对于成骨细胞分化是一种负调节^[5]。更重要的是,在高龄骨折患者的骨骼标本中mir - 214表达水平的升高可以抑制骨形成,这表明mir - 214在抑制骨形成有至关重要的作用^[3]。mir - 214的表达跟骨形成标志物的标记基因BGLAP和ALP成负相关[3]。目前,我们知道几个mir - 214的目标基因会调节骨形成,它们是ATF4 转录因子和Dlx转录因子^[3、4、5]。ATF4是基因编码成骨细胞功能所需的主要转录因子之一。通过转录、翻译和翻译后机制,其蛋白质的数量被严格控制。在成骨细胞矿化阶段,ATF4蛋白质的数量增加时,mir - 214水平就逐渐下降。也就是说,mir - 214在成骨细胞中的抑制可能导致脱抑制ATF4表达,导致促进成骨细胞的骨形成^[3]。作为一种成骨细胞特异性转录因子,它对成骨细胞分化和骨形成至关重要^[4]。Osx是一种位于染色体12 q13.13的Sp基因家族中的乙炔锌指转录因子,在人类基因中编码431个氨基酸蛋白质[4]。Osx基因包含两个外显子并且外显子2包含大部分蛋白质编码序列^[4]。Osx 3的未翻译区直接绑定mir - 214[4]并且Osx 3 UTR有两个mir - 214绑定地点^[4]。有研究表明,mir - 214的表达迫使Osx蛋白质减少。此外,mir - 214表达的减少将提高成骨细胞分化^[4],这些表明,mir - 214是一种Osx的新型调节器,它作为抑制者对成骨分化起着重要的作用。两个目标基因在骨形成和分化中发挥重要作用。一个新的研究显示,Dlx目标基因在一定程度上有助于mir - 214的抑制作用^[5]。Dlx基因编码转录因子和蛋白质属于同源域家庭^[5],其中第六Dlx基因,Dlx5,Dlx3和Dlx2在成骨细胞分化中发挥重要作用^[5]。成骨的信号,如BMP2,可以增强Dlx5表达式^[5]。在骨髓源中通过上调 Runx2 和下调PPARgamma;,Dlx5和Dlx3可以作为成骨细胞谱系决定因素[5]。Dlx2涉及BMP2 骨归纳级联^[5],在体外和体内Dlx2 Dlx3和Dlx5基因对骨形成很重要^[5]。mir - 124直接作用于Dlx3,Dlx5 Dlx2的3 utrs 来抑制成骨细胞分化^[5]。mir - 214的超表达减少Dlx5,Dlx3和 Dlx2的表达,而mir - 214低表达增加了这些Dlx基因的表达^[5]。对于人们了解骨形成和骨分化，mir - 214可能发挥着重要作用。

2、MiR-210存在于骨坏死细胞中

源于生理或病理条件下缺氧组织供氧不足的情况^[9;6]，它是细胞的转录和转译监管使自己适应缺氧^[8]。在2007年第一次鉴定microrna的微阵列,缺氧是由 mir - 210调控的^[9]。位于非编码RNA的基因内区,mir - 210的茎环结构位于转录AK123483 11号染色体上p15.5区^[9]。人类primir - 210的预测大小几乎和AK123483基因是一样的,都是2927个基点^[9]。更重要的是,AK123483的表达在缺氧条件下增加^[9]。在缺氧时,AK123483表达增加,并能增加mir - 210的表达。所以暴露于低氧中mir - 210的表达会逐渐增加^[7]。骨坏死样品中,成熟的表达,主要是mir - 210,VEGF,MMP-2,MMP-7的表达高于骨关节炎样本。mir - 210在骨坏死中强烈表达^[10]。研究表明,mir - 210抑制PPARgamma;表达但增加ALP和转录因子的表达,这表明,mir - 210能够促进成骨细胞分化^[11]。Mir - 210是由低氧诱导因子控制,在特异性方法中调节其数百个基因活性^[8]。低氧诱导因子是一个异质二聚体,包括一个氧敏感的alpha;亚基(HIFalpha;)和持续活跃的beta;亚基^[9],HIF1alpha;和HIF2alpha;调节大多数HIFalpha;应对缺氧状况^[9]。HIF1alpha;直接结合缺氧反应元素并且在缺氧状况下能够改变mir - 210的下游基因的表达的这个缺氧反应元素能够诱导AK123483缺氧^[8]。HIF1alpha;的过度表达可促进mir - 210表达，如果缺乏HIF1alpha;,mir - 210的表达会完全被抑制^[7]。此外,mir - 210的一个目标站点之一是肝配蛋白-A3^[7,8]。在人类大脑皮层中表达的肝配蛋白-A3,是一种GPI锚定的膜蛋白^[8]。MiR-210的结合序列是肝配蛋白-A3的3URT^[7],它显示出了缺氧诱导的miR-210表达并增强的肝配蛋白-A3蛋白表达^[8]。Mir - 210的超表达会诱导肝配蛋白-A3蛋白下调机制，而不是诱导肝配蛋白-A3的mRNA,^[7]。从这些可以得出这样的结论:低氧可诱导的miR-210的表达和所述miR-210通过目标的组织肝配蛋白-A3来调节骨坏死。总之,mir - 210在细胞缺氧中扮演一个重要的角色。Mir - 210表达的研究可能导致在未来创造新的治疗骨坏死的方法。人们应该注意mir - 210的功能和开发新的治疗方法针对mir - 210^[8]。

1. MiR182是骨形成的消极的监管机构

众所周知,在人类中不受控制的氧化应激损害骨形成并会诱发老年性骨质疏松[13]。活性氧(ROS)作为有氧代谢正常的副产品不断生成着^[12]。在低浓度下活性氧可以作为信号分子控制细胞增殖和分化^[12]。此外,抗氧化剂可以降低破骨细胞和成骨细胞，这表明,活性氧在成骨细胞分化上有负面作用^[12]。FoxO家庭在保护细胞免受活性氧和缺失FoxO1造成氧化应激中扮演着重要的角色^[13、18]。FoxOs又被称为叉头基因框O,是叉头基因蛋白质的一个大家庭,其特点是存在翼状螺旋DNA结合结构域^[13]。在FoxO家族中,FoxO1是骨的主要FoxO,可以刺激增殖和分化^[13]。通过维持蛋白质合成和氧化还原平衡,它能够促进成骨细胞增殖,并刺激成骨细胞分化^[13]。更重要的是,FoxO1的沉默可以抑制Runx2和转录因子的表达来抑制成骨细胞分化^[13]。所以很明显,FoxO是骨形成的一个重要积极的监管机构^[13]。Mir - 182通过抑制FoxO1从而消极影响骨生成^[13]。Mir - 182的过表达可能会增加细胞的过度凋亡和抑制成骨细胞分化^[13]。我们可以发现mir - 182的高表达在肺癌,颅盖和脂肪,但mir - 182在长骨有一个较低水平的表达^[13]。Mir - 182的超表达可以以FoxO1为目标来抑制1型胶原蛋白，转录因子和ALP的表达同时也可以稍微抑制Runx2的表达^[13]。结论,miR-182的过表达可导致在蛋白质水平的FoxO1的明显下调，并可能导致在骨中增加活性氧，它在成骨细胞增殖和分化中起到了反作用。这可能是治疗价值的使用抗转录治疗方法瞄准的miR-182治疗骨老化^[13]。我们应该了解mir - 182如何规范FoxO1，最后抑制骨增殖和分化。

1. miR-29防止骨质流失

miR-29家族由miR-29a,-29 b,-29 c组成,已经涉及到细胞外基质的控制基因^[14]。有预测miR-29的结合位点位于骨粘连蛋白3 utr中^[14]。在成骨细胞分化中miR-29是重要的。在成骨细胞分化中miR-29的表达增加^[16]。miR-29a和miR-29c的表达在成骨细胞由典型Wnt信号诱导^[16]。典型Wnt信号在成骨细胞分化中扮演一个重要的角色^[14]。在典型化的Wnt通路,Wnt结合于卷曲的受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白5或6 ^[15]。Wnt信号可以激活散乱稳定胞质beta;-联蛋白的胞质信号传导蛋白^[miR-20-10]。通过淋巴增强结合因子1和T细胞因子，beta;-联蛋白活性物在下游靶基因的转录活性物进入细胞核^[15]。这表明,核定位于连环蛋白上对标准信号很重要^[15]。研究表明,典型 Wnt信号诱导miR-29表达,在成骨细胞分化期间增加^[14]。MiR-29和Wnt信号在成骨细胞分化中都是重要的,它会减少一些Wnt信号的负调控表达,这可能表明,miR-29可以负调节的抑制剂Wnt信号^(16、17)。Dikkopf-1(Dkk1)是Wnt信号的抑制剂同时它的目标也是miR-29^[16]。Dickkopf-1(DKK1)是一种连接于诱导受体Kremen2上有效的骨生成抑制因子^[16]。它可以通过防止Wnt蛋白质绑定LRP5/6 光感受器抑制Wnt信号^[16]。DKK1通过抑制Wnt行为来调节骨骼组织的发病机理^[15]。当在Wnt信号传导抑制剂DKK-1处理的细胞中，miR-29a和-29C的表达抑制^[14]。它可以促进骨关节炎软骨细胞凋亡程序，抑制骨折愈合时增加DKK-1作用^[19]。结论,miR-29可以通过典型Wnt信号诱导，当用DKK-1处理细胞时，它也可以被抑制。miR-29在骨分化起着重要的作用,我们应该知道基因目标miR-29在成骨细胞的功能。我们应该知道miR-29调节骨质流失,并使用它来治疗疾病。

1. mir - 2861调节成骨细胞分化

mir - 2861位于2号染色体上的一个非编码区域,在人类的序列是保守的^[20]。Mir - 2861主要在成骨细胞中表达^[20]。在老鼠的组织中,它优先在骨中表达并且有着更低的低水平在肝脏中^[20]。更重要的是,它不能在其他组织中找到^[20]。在培养的骨

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The gene Regulates bone formation

Abstract:

Gene which regulates the bone cells has great influence on life. People can through knowing how the gene target mRNAs and the influence the gene take in osteoblast to understand the bone formation. The miR-214、miR-210、miR182 、 miR-29、miR-2861 and miR4448,-4708 and-4773 has an important influence in bone formation and differentiation. They can play role in the target genes to influence the bone formation. So the target genes the miRNAs regulate and how it regulates the mRNAs to promote or inhibit the osteoblast are the main idea this article shows. This article set all kinds of literature to introduce the genetic role in bone formation.

Key words: microRNA, bone formation, osteoblast differentiation

MicroRNA has important roles in bone cell growth and differentiation^[1]. They are ~22-nucleotide non-coding RNAs^[10] that act as post-transcriptional gene modulators ^[2]. And they are produced from larger precursors ^[1]. The mature miRNA species are generates by the combined action of Drosha and Dicer ribonucleases ^[7]. The function of the miRNAs works through binding to specific miRNA recognition sequences, which located in the 3rsquo; UTRs of target mRNAs ^[1]. MicroRNA can control both osteoblast and osteoclast by regulating the expression of genes ^[1]. Several miRNAs, such as miR-143, miR-378 and so on, have been shown to regulate the differentiation of MSCs toward osteoblast ^[5]. And in the osteoblast lineage there are many miRNAs have been shown to control the proliferation and differentiation of cells: miR-206 suppresses the expression of connexin 43 to inhibit osteoblast differentiation ^[5]; miR-196a, miR-208, and miR-204 target the various transcriptional factors involved in osteogenic differentiation to act on the osteoblast differentiation ^[5]. And now we search the role the miR-214、miR-210、miR182 、miR-29、miR-2861 and miR4448,-4708 and-4773 play on osteoblast to let people know more about miRNAs in osteoblast formation.

1、miR-214 inhibits bone differentiation and formation

As a member of microRNAs family, miR-214 is a common miRNA predicted by the three programs with two binding sites ^[4].It has been previously demonstrated that the expression of miR-214 is very low in bone and miR-214 is a negative regulator of osteoblast differentiation ^[5]. Whatrsquo;s more, the bone formation can be suppressed when the miR-214 levels was elevated in bone specimens from aged patients with fractures, which suggest the miR-214 has a crucial role in suppressing bone formation ^[3]. It is the expression of miR-214 that was negatively correlated with the expression of the bone formation marker genes BGLAP and ALP ^[3]. At present, we know several genes that miR-214 targets to regulate the bone formation. The genes are ATF4, Osterix and Dlx transcription factors ^{[3;4; 5]}. The ATF4 is a gene that encodes one of the main transcription factors required for osteoblast function ^[3].Through transcriptional, translational and post-translational mechanisms, the amount of its protein are strictly controlled ^[3].During the osteoblast mineralization phase, the amount of ATF4 protein increased when the miR-214 levels decreased gradually ^[3]. That is to say, the inhibition of miR-214 in osteoblast may lead to derepression of ATF4 expression, which cause the promotion of osteoblastic bone formation ^[3].As for osterix, an osteoblast-specific transcription factor, is essential for osteoblast differentiation and bone formation ^[4]. Osx is a C2H2 zinc finger transcription factor of the Sp gene family which located on chromosome 12q13.13, encoding a 431-amino acid paotein in human ^[4]. The Osx gene consists of two exons and the exon 2 contains most of the potein-coding sequence ^[4]. The direct binding of miR-214 is the Osx 3rsquo; untranslated region ^[4]. And the Osx 3rsquo; UTR have two miR-214 binding sites ^[4]. The research indicate that the forced expression of miR-214 reduce the level of Osx protein. Moreover, the downregulation of miR-214 expression enhance the osteogenic differentiation ^[4]. These show that miR-214, a novel regulator of Osx, plays an important role in the osteogenic differentiation as a suppressor ^[4]. The two target genes play an important role in bone formation and differentiation. And a new research showed that the targeting of Dlx genes partly contributes to the inhibitory effect of miR-214 ^[5]. The Dlx genes encode transcription factors and belong to the homeodomain protein families ^[5]. Among the six Dlx genes, Dlx5, Dlx3 and Dlx2 play an important role in osteoblast differentiation ^[5]. The osteogenic signals, such as BMP2, can enhance the Dlx5 expression ^[5]. Through the upregulation of Runx2 and the downregulation of PPARgamma;, Dlx5 and Dlx3 can act as osteoblast lineage determinants in bone marrow-derived MSCs ^[5]. And the Dlx2 involves in the osteo-inductive cascade of BMP2 ^[5]. The Dlx2, Dlx3 and Dlx5 genes are important for bone formation both in vitro and in vivo ^[5]. The miR-124 directly targets the 3UTRs of Dlx3, Dlx5 and Dlx2 to inhibit osteoblast differentiation ^[5]. The overexpression of miR-214 decreased the expression of Dlx5, Dlx3 and Dlx2, and the low expression of miR-214 increases the expression of these Dlx genes ^[5]. The miR-214 might play an important role for people knowing the bone formation and bone differentiation.

2、MiR-210 present in cells Osteonecrosis

Hypoxia is the condition of insufficient oxygen supply to tissues, which result

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