金鸡纳基相转移催化剂的不对称合成外文翻译资料

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用于不对称合成的金鸡纳基相转移催化剂

尚燮犹太人*a和朴槿惠*b

收到日期(英国剑桥)2009年7月13日，接受日期2009年9月3日

于2009年10月7日作为一篇先行文章首次发布在网络上

DOI: 10.1039/b914028j

相转移催化是实际合成中最有用的方法之一

操作简单，反应条件温和，有利于工业化应用

流程。金鸡纳生物碱是实用有机催化剂的一种流行的天然来源

这在很大程度上是由于它们优异的商业可用性和低成本。从第一个金鸡纳开始

生物碱衍生的相转移催化剂在1981年被公开，不同代的

金鸡纳衍生的相转移催化剂已被开发并成功应用于各种

不对称合成。在这篇专题文章中，我们描述了金鸡纳衍生手性的产生

相转移催化剂根据发展阶段和我们对设计的努力

聚合物金鸡纳相转移催化剂，电子官能团的影响

以及它们在不对称有机反应中的应用。

1.一般介绍

金鸡纳属是该科大约25个物种的一个属

茜草科，原产于热带南美洲。因为

金鸡纳生物碱在20世纪60年代传入欧洲

16世纪，他们的树皮提取物被用作

治疗各种疾病的草药。作为一个专业

提取物中的金鸡纳生物碱成分，奎宁曾被用来

治疗发烧，尤其是疟疾。1取决于它们的假对映体

立体结构和官能团，存在

目前四种金鸡纳生物碱。如图1所示，

金鸡纳生物碱具有非常独特的结构，包括

带有v的空间位阻叔氨基醇基团

各种官能团，如9-羟基，羟基60

喹啉环上的-甲氧基和10，11-乙烯基

奎宁环部分上的基团。它们独特的结构和

低价的商业供应使他们充满了许多

在有机化学，特别是不对称化学中的应用

合成，作为有效的有机催化剂或手性配体。

金鸡纳生物碱首次成功应用于

有机反应是不对称的二羟基化反应

由Sharpless小组在2000年底公开的烯烃

20世纪70年代3他们使用了C(9)-O-取代的金鸡纳生物碱作为OsO4的有机配体用于氧化不饱和

底物，提供手性二羟基化合物。进一步地

扩大金鸡纳基二聚催化剂的开发

底物的范围也是不对称的

二羟基化实际上足以应用于工业

流程。在类似的时代，金鸡纳的叔胺

生物碱通过N(1)-烷基化进行衍生，得到一个

各种季铵盐作为有效的

手性相转移催化剂(PTC)。

自从Starks在1980年提出相转移催化以来

20世纪60年代末，4它已普遍应用于各种有机

反应到目前为止，被认为是一种实用的合成

方法学要求操作简单，反应温和

条件下，它是廉价的，并使环境

化学反应友好，易于适应大规模

工业过程的规模。尽管确切的机制

相转移催化仍然难以捉摸

代表性的机理如方案1所示。

季铵阳离子形成亲核的

与亲核体的阴离子形成的离子络合物，如

活性亚甲基化合物，通过与

有机相和无机相之间的碱性无机碱

水相。亲核离子络合物，N Nu，

然后与亲电试剂如烷基卤反应，

不饱和烯酮、亚胺、醛或酮，以提供

最终产品，Nu–e .最后，解放的第四纪

铵盐返回界面用于催化剂循环。

在催化相转移的顺序路径中

反应，金鸡纳衍生的季铵盐

在亲核阶段产生手性环境

离子复合物，N Nu，其中最小的空间

亲电试剂接近受阻面以提供手性产物。在过去的几十年里，无数手性

已经开发了相转移催化剂，并成功地

适用于各种不对称合成。5在本专题中

文章，金鸡纳基PTC的发展及其

描述了在不对称合成中应用

方案1:在金鸡纳啶衍生物存在下的相间机理季铵盐。

2.n-苄基-金鸡纳PTC:第一代

金鸡纳基季铵盐的首次成功应用

铵盐作为手性PTC是由Merck进行的

1984年的研究小组。6雇用的多林和同事

n-对三氟甲基苄基辛可宁溴化物(1)

相转移条件下苯基茚酮(2)甲基化的催化剂

条件(50%氢氧化钠，甲苯，20摄氏度)，以提供

产品3 (95%，92% ee)(方案2)。

在成功应用了五年的辛可宁衍生物后

Merck research的季铵盐1

安东内尔和他的同事应用了一种类似的金鸡纳衍生的

用于烷基化的季铵盐

N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯(4)并获得成功

在获得可以水解的烷基化产物5的过程中

以高产率和高对映选择性提供alpha;-氨基酸。7

5的两种对映异构体都可以通过使用

N-苄基辛可宁盐6或N-苄基辛可宁盐

盐7(方案三)。使用相应的

c(9)-O-烯丙基化催化剂略微提高了对映选择性。

对于催化相转移中立体选择性的起源

反应，一般认为季铵

金鸡纳生物碱衍生的盐是一种假想的四面体

由与桥头氮相邻的四个碳组成。

如图2所示，辛可地铵PTC提供

有效的空间屏蔽可以抑制

亚胺4的e-烯醇化物结合到该四面体的三个面(F1-F3)上，

留下一面(F4)充分开放以允许紧密接触

在4的烯醇盐阴离子和4的铵阳离子之间

催化剂。亚胺1的E-烯醇盐的表面被封闭

通过辛可地铵PTC的喹啉环。因此

亲电试剂只能接近si面以提供

5的s型。

3.n-9-蒽基甲基金鸡纳PTC:

第二代

虽然已经开发了简单的二羟基化

自从第一次发现不对称相转移以来

安东内尔之后，催化研究相当缓慢

成功的应用，虽然两个反应都采用了

方案2不对称相转移催化甲基化an茚满酮衍生物。

方案3从甘氨酸亚胺不对称合成alpha;-氨基酸酯4通过相转移催化。

图2金鸡纳PTC立体选择性的来源

方案4n-9-蒽基甲基-金鸡纳PTC由Lygo集团。

方案5 O-烯丙基-N-9-蒽基甲基辛可宁鎓催化剂由科里集团开发。

金鸡纳生物碱作为催化剂/配体的来源。然而，对不对称相转移催化的研究被两个独立的研究小组重新激活开发了一种新的金鸡纳PTC轴承n-9-蒽基甲基，比N-苄基(方案4和5)。1997年，Lygo和同事们报道了N-9-蒽基甲基金鸡纳的发展盐8和9，并将它们应用于4的相转移烷基化制备alpha;-氨基酸比N-苄基的对映选择性高得多类似物6和7(方案3)o-烯丙基-N-9-蒽基甲基辛可宁铵溴化物(10)也独立地由Corey及其同事开发。9相变4与10和CsOHH2O碱催化苄基化反应CH2Cl2在低温下(78 1C)显示略高对映选择性(84%，94% ee)(方案5)。增加两种情况下的对映选择性都来自更有效的由于蒽的较高空间位阻而进行筛选与苄基相比。

自从N-9-蒽基甲基-金鸡纳PTC首次公开了许多不对称催化相转移有机使用8–10开发了反应系统。5虽然相转移的对映选择性有很大提高催化反应已经完成，适用的底物手性alpha;-烷基氨基酸的合成光谱仍然有限。因此，新基板的设计利用手性相转移催化剂合成各种alpha;-烷基氨基酸它的成功应用已经成为一个重要的研究关注。2004年，我们扩大了底物范围为了制备手性alpha;-烷基丝氨酸，这对稳定alpha;-螺旋有重要作用包含它们的肽的二级结构。10噁唑啉部分不仅为催化剂提供足够的酸性在相转移催化条件下酯的alpha;-质子，而且对两者都有很好的保护作用丝氨酸酯中的氨基和羟基以前的研究表明，恶唑啉-4-羧酸盐在强碱性条件下基本条件通常提供取代或b-消除不是alpha;-烷基化，而是相转移催化2-苯基-2-噁唑啉-4-羧酸叔丁酯的苄基化酯(11)与固体KOH在甲苯中于0℃在存在下N-9-蒽基甲基溴化氢熊去氧胆酸盐(13)得到苄基化的产物(12，68% ee，方案6)。这产物(R)-12然后可以用6.0 M HCl水解成提供光学富集(R)-()-benzylserine.

相对适中的对映选择性促使噁唑啉酯基底的重新设计对映选择性。据认为，对映选择性在相转移催化烷基化依赖于有利的和季铵之间的有效离子键合

方案6由噁唑啉不对称合成(R)-alpha;-烷基丝氨酸O-烯丙基-N-9-蒽基甲基氢熊去氧胆酸盐催化酯溴化物(13)。

PTC的阳离子和底物的烯醇盐阴离子。这对对映选择性至关重要叔丁基酯基团被浪费

保留并且11的苯基被修饰以给出各种芳香基团。在制备的噁唑啉酯中底物中，邻联苯类似物16显示最高相转移苄基化反应中的对映选择性(91%，93% ee)(KOH，CH2Cl2，0 1C)(方案7)。12极高的对映选择性(90–96% ee)在的烷基化中获得16在优化的条件下与各种卤代烷反应(无水乙醇，二氯甲烷，40 1C，方案8)。12虽然有还没有证据表明，对映选择性的改善可能是这主要是由于邻苯基之间的p-p相互作用和13中的喹啉环。

受到烷基化反应的这一成就的鼓舞形成邻联苯-2-恶唑啉-4-羧酸叔丁酯(16)(R)-alpha;-烷基丝氨酸，采用该反应体系应用于合成alpha;-烷基半胱氨酸的噻唑啉类似物(方案9).13邻联苯-2-噻唑啉4-羧酸酯的烷基化叔丁基酯(18)在先前优化的相转移条件(CsOHH2O，CH2Cl2，0 1C)提供了相应的烷基化产物(77–99%，75–85% ee)，很容易水解成6.0 M HCl下的(S)-alpha;-烷基半胱氨酸。

4.聚合金鸡纳PTC:第三代

与夏普勒斯的发展有关不对称二羟基化，配体的发现

方案7噁唑啉底物的优化

方案8从邻联苯基2-噁唑啉-4-羧酸酯不对称合成(R)-alpha;-烷基丝氨酸叔丁酯(16)。

方案9(S)-alpha;-烷基半胱氨酸的不对称合成邻联苯-2-噻唑啉-4-羧酸叔丁酯(18)。

两个独立的金鸡纳生物碱单位连接到间隔导致对映选择性和底物的范围(图3)。3二聚化效应促使开发新的二聚金鸡纳衍生的用于对映选择性相转移的具有间隔基的催化剂催化反应。

在2001年，作为发现新类别计划的一部分在金鸡纳PTC中，我们制备了新的二聚金鸡纳

PTC，a，a0-双[O(9)-烯丙基lchinchodinium]-O，m和对二甲苯

图3对映选择性和范围的增加通过具有Sharpless不对称间隔物的二聚化的基底二羟基化(ADH)。

二溴化物(20–22)，使用苯基间隔基。他们的通过相转移法评估对映选择性效率在相转移条件下使用5.0摩尔%催化剂进行4的苄基化条件(50% KOH，phme–chc L3(7:3)，20 1C)(方案10)。14有趣的是，间二聚催化剂21显示出较高的对映选择性(在20 1C下95% ee)比相应的单体催化剂7和另外两种二聚催化剂20和22。对映选择性的顺序三种二聚体催化剂与单体催化剂一起，如下:间二聚体(21，95% ee) 4对二聚体(22，86% ee) D单体(7，81% ee) c邻位二聚体(20，35%能源效率) 空间位阻的屏蔽效应针对每个辛可尼定单位，类似于相应的n-9-蒽基甲基催化剂10和13(图4)。金鸡纳对位二聚体22的单元不会在空间上相互影响其他足够和两者之间的严重空间排斥邻二聚体20中的金鸡纳单位可能导致较低的对映选择性。成功地确定了最佳反应条件与各种卤代烷一起使用，得到相应的高化学和光学收率的烷基化产品(50–98%的收益率，90–99%的ee)(方案11)。14

2001年，间二聚化的优势促使我们为了开发1，3，5-三聚体催化剂苯基间隔基上的金鸡纳单位(方案12)。15三聚体辛可丁铵PTC 23的对映选择性效率通过用各种烷基进行相转移烷基化来评价间二聚体情况下最佳条件下的卤化物辛可地铵PTC 21，除了量催化剂。高化学产率和对映选择性(90–97% ee ),即使在3.0摩尔% 23。

2002年，我们进一步优化了配体的结构聚合催化剂(方案13)。16九个萘基和基于联苯配体的二聚辛可宁盐(24–32)并评估它们的催化效率通过在先前优化的条件下苄基化meta-dimer 21 (50% KOH，phme–chc L3(7:3)，20 1C)。在制备的催化剂中，2，7-萘配体基

辛可地铵二聚催化剂29显示出最好的结果就反应性和对映选择性而言。扯平了相应地观察到更高的催化效率二氢辛可尼定催化剂33，其在有机溶剂，在1.0摩尔%的存在下，0℃时

(方案14)。有趣的是，分子结构2，7-萘基二聚催化剂29类似于间二聚催化剂21号催化剂，除了两者之间的距离

方案10基于苯基配体的二聚辛可宁鎓PTC

图4间二聚体辛可地铵PTC 21的筛选效果

方案11不对称相转移催化烷基化使用变二聚体辛可丁铵PTC 21。

方案12不对称相转移催化烷基化使用偏三聚体辛可宁铵PTC 23。

金鸡纳单位。29的萘基配体约为2.4 A比21的苯基配体长。的原因29的较高对映选择性被推测为2，7-萘配体赋予了形成的空间优势通过降低空间位阻得到更有利的构象两个金鸡纳单位相对于苯基配体。产物-2也可以通过以下方法制备高对映选择性的相应辛可宁类似物34(96% ee)在较低的温度下(40 1C)。

2，7-萘基PTC 33的效率通过以下方法验证

其他研究小组。2007年，安德鲁斯集团开发了一种

手性alpha;-羟基羰

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