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- 研究背景
过渡金属催化炔丙基化/环化作为构建季碳中心的合成工具，已被广泛应用于天然产物、医药、材料等复杂分子骨架的合成。近年来，联烯作为过渡金属催化炔丙基形成的中间体，由于其原子经济性和立体选择性中的潜力，受到越来越多的关注。有机合成研究人员可以通过精确地调控催化剂、配体和反应条件，得到高区域选择性的产物。而在对联烯的研究中，对单位点取代的研究较多，而对双位点取代反应研究例子较少，限制了在环框架构建中的应用[1]。因此，开发联烯在杂环化合物的区域选择性合成是一项具有挑战性并值得期待的任务。
天然产物的活性通常取决于其独特的空间结构。在大多数天然产物中，季碳中心是决定其空间结构的最主要因素，甚至在某些天然产物中存在连续的季碳中心。近十年来，已有一些根据过渡金属催化丙炔取代在相邻的叔碳、季碳中心的合成的报道。但对于实现严格的季碳中心的合成很少有报道能给出详细的过程，由于必要的对映选择性和空间位阻是影响反应过程的重要因素，同时邻近立体位点使季碳中心构建的情况进一步复杂化[2]。
杂环化合物一直是天然产物的全合成的热点和难点，通常在合成结构复杂的杂环分子时需要多步反应才能得到目标产物。而在整个反应过程中由于副反应和操作不可避免的影响，导致终产率较低，且副产物的存在对后处理和生物活性带来负面影响。因此，缩短合成路线是提高杂环化合物合成终产率的有效方法之一，同时也是实现原子经济性的重要手段。
吡唑啉是临床上用于治疗各种疾病的药物普遍存在的结构特征，广泛应用于生物碱、维生素和色素的研究[3]，具有抗癌、抗氧化、抗病毒和激酶活性抑制等多种生物活性，如安替比林、雷米那酮、伊比那班、阿昔替尼中均含有该结构基序[4]。安替比林是第一个用于治疗炎症和疼痛的吡唑啉衍生物[5]，通过抑制前列腺素的合成，同时可调节下丘脑的体温调节中枢，加强散热，抑制产热过程，雷非那酮同样作为非甾体抗炎药，发挥抗炎作用。依达拉奉是临床上用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)运动神经元疾病的有效药物[6]。伊必那班作为选择性大麻素CB1受体拮抗剂，是治疗代谢紊乱，包括糖尿病、肝病、血脂异常和肥胖等疾病较为安全的替代药物[7]。阿西替尼作为第二代VEGFR抑制剂治疗转移性肾细胞癌，通过与血管内皮生长因子受体的细胞内酪氨酸激酶结构域结合，下调VEGF蛋白水平，从而导致血管生成和阻止细胞死亡[8]。
图-1 吡唑啉类化合物结构图
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- 研究现状
由于末端炔基易转化为多种官能团，铜催化的不对称丙炔取代是目前在季碳中心构建中较为有效的方法之一[9]。
1960年，Hanzel等开发叔丙酰氯和各种胺的丙炔化过程中，发现芳香胺作为亲核试剂时，以铜作为催化剂是得到较高产率的必要条件[10]。1994年，Murahashi等开发一种CuCl催化的炔丙基乙酸酯和磷酸盐的胺化反应[11]。该反应结果表明，末端炔基和铜-乙炔配合物在反应中起关键作用。
Scheme 1 Murahashi对炔丙基的胺化反应研究
