一、课题背景
斑蝥酸钠系斑蝥素经过氢氧化钠水解而成的一种抗肿瘤药，临床用于治疗原发性肝癌。斑蝥素是部分鞘翅目芫菁科昆虫合成分泌的一种小分子有毒物质，其化学结构为萜类化合物（C10H12O4）。传统中医药及现代的临床应用研究发现，斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面具有独特的疗效。斑蝥素及其衍生物对肿瘤细胞中的“斑蝥素结合蛋白”-蛋白磷酸酶2A有着极强的亲和性和专化性，对治疗原发性肝癌效果显著，也被用于治疗或辅助治疗乳腺癌、食道癌、肺癌、贲门癌、肠癌、肝硬化、慢性肝炎和神经性皮炎等疾病，同时可用于治疗疥癣、消瘰病等，是目前应用较多的理想的广谱抗癌药和皮肤外用药。此外，斑蝥素还能刺激脾淋巴细胞产生的白细胞介素Ⅱ增加2-5倍，巨噬细胞产生的白细胞介素Ⅰ增加1.5-2倍，从而提高机体免疫功能，可以作为抗癌放化疗的辅助用药。在我国，以斑蝥素为主要成分的抗癌药物已经有10种以上，如奇宁片（斑蝥酸钠片）、奇宁注射液、得力生注射液、艾康注射液（斑蝥酸钠 维生素B6）、依尔康注射液（去甲斑蝥酸钠注射液）、甲基斑蝥素片、去甲斑蝥素片、甲基斑蝥胺片、复方斑蝥胶囊等。其中，复方斑蝥胶囊对一些恶性肿瘤有良好的治疗效果，该药既可提高患者免疫能力，激活抑癌基因，又能杀死癌细胞，有着双重作用。药理实验表明，斑蝥酸钠可直接进入小鼠腹水肝癌细胞的核及核仁，抑制癌细胞内DNA和RNA含量及前体的渗入，证明其作用于癌细胞的核酸代谢，继而使癌细胞形态和功能发生变化，杀灭癌细胞。同时可降低肿瘤细胞CANP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力以及刺激骨髓造血系统，升高白细胞。近年临床发现斑蝥素有多种新用途，治疗一些疑难杂症具有独特的疗效，如治疗风湿痛、神经痛、梅核气、斑秃、乳腺增生、鼻炎、传染疣和肝炎等。由于斑蝥素制剂对恶性肿瘤尤其是晚期癌症有相当强的治疗效果，因而有必要对斑蝥素进行深入的研究。
- 要解决的问题
虽然实验表明斑蝥素有诸多疗效，但其对泌尿系统有较大副作用，天然斑蝥素资源短缺，不能满足需要，并且人工合成比较困难。于是人们不断开发新的斑蝥素衍生物产品，期望提高其抗肿瘤选择性，降低毒副作用。
- 可行性分析
图一
斑蝥素的结构如图一所示，对其进行结构修饰 ：
- 对斑蝥素的3，4位的结构改造：
以氢原子取代甲基得到去甲斑蝥素不仅能保持较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且能明显减轻斑蝥素对泌尿系统强烈的刺激性，主要适用于原发性肝癌的治疗。然而，由于去甲斑蝥素仍有一定的脏器毒性，限制了其临床使用的剂量，影响了抗癌效果。
- 斑蝥酸盐：
主要是将斑蝥素与含有钠、钾、镁、钙、铜、锌、钴和锗等金属元素的氢氧化物或氧化物反应，分别制备得到相应的斑蝥酸盐。斑蝥酸盐显著提高了水溶性， 已有制剂应用于临床，其中斑蝥酸钠抗肿瘤作用明显优于斑蝥素，毒性、刺激性较斑蝥素轻。
- 去甲斑蝥素衍生物的合成：酰亚胺
对去甲斑蝥素的酰亚胺化修饰是斑蝥素衍生物结构优化的热点。酰亚胺的形成有两种方法，一种是羧酸酐直接与胺反应；一种是马来酰亚胺与呋喃经Diels-Alder反应形成去甲斑蝥素母核的同时引入酰亚胺。第一种方法中，常用4-(N,N-二甲基 )氨基吡啶 (DMAP)作催化剂，三乙胺作碱，在甲苯体系中加热得到产物。当然，也可以用缩合剂，如1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，N，Nrsquo;-二环己基碳二亚胺 (DCC)等来实现胺和羧酸酐的缩合。需要特别说明的是，由于去甲斑蝥素母核结构的不稳定性，不宜将羧酸酐与胺直接加热到150℃以上制备产物。第二种方法中，由于胺中氮原子的推电子效应，使马来酸酐碳碳双键的电子云密度增加，降低了马来酸酐作为亲二烯体的反应活性，故反应通常需要在加压条件下进行，但由于逆Diels-Alder反应的发生，该方法的得率通常比较低。去甲斑蝥素酰亚胺分子中的胺大体可以分为以下几种：氨、肼、氨基酸、氨基醇、氨基磷酸、取代苯胺、氨基萘类等。其中甲基斑蝥胺活性较好，对动物实体瘤作用优于斑蝥素，毒性则较低，对肝脏毒性小，但对肾脏仍有一定毒性。临床研究发现甲基斑蝥胺对原发性肝癌有一定疗效，能使患者症状减轻，体征改善。
- 研究方法和内容
在其他科研人员努力的成果之下，我们将进行下一步斑蝥酸钠后期官能团化研究，构建多个斑蝥酸衍生物，以期得到具有更高药理活性和目标靶点选择性，副作用较小而毒性低的化合物分子，但仍然存在修饰位点的选择性不够，产物的活性不高，以及底物的兼容性等相关问题有待进一步研究。
