特利加压素非临床安全性评价开题报告【1，4】
实验背景
特利加压素【2】（三甘氨酰甘氨酸加压素[LVP]）是一种合成的加压素类似物，作用于加压素受体，既作为赖氨酸加压素（LVP）的前药，也可能自身具有药理活性，尽管效力较低。内源性加压素是精氨酸加压素（AVP），一种精氨酸位于8位的九肽。LVP是一种猪血管升压肽，赖氨酸位于8位。已知有4种受体与血管加压素结合具有显著的亲和力：V1a（血管加压素）、V1b（垂体）、V2（肾）和OT（催产素；子宫）。V1a受体在肝脏、血管平滑肌、大脑和许多其他组织中均有表达。在血管系统中，V1a受体介导血管收缩对加压素结合的反应。垂体前叶V1b受体介导AVP的促肾上腺皮质激素释放作用，肾集合管V2受体介导AVP的抗利尿作用。催产素（OT）受体在子宫、乳腺、卵巢和其他一些组织中表达。OT受体介导OT的子宫收缩作用。特利加压素作用于V1a受体，介导血管收缩，特别是在内脏区域，导致动脉体积增加，动脉压升高，内源性血管收缩系统正常化，导致肾血流量增加和肾功能改善。
非临床数据包括已发表的论文（特利加压素或LVP）和少量赞助商委托的研究（特利加压素）。大量的数据被提交来支持肝脏疾病动物模型的有效性，但是毒理学档案是相当有限的。虽然关键的重复剂量毒性研究符合良好实验室规范（GLP），但这些研究的设计和进行都不太理想，限制了研究结果的价值。生殖毒性研究仅限于检查胚胎-胎儿毒性。
实验目的及研究意义
对于特利加压素的毒理与药理学研究【3】指出，此药物对于大鼠中枢神经、心血管、胃肠、肾脏、呼吸系统有毒性体征。本实验旨在对特利加压素进行大鼠急性毒性实验作为评价特利加压素非临床安全性指标的一部分。通过单次高剂量给药，模拟人体过量后可能出现的生理或病理反应，从而评价特利加压素安全性，已有研究证明小鼠死亡发生在给药后60分钟内，并观察到死前出血，可能是由于严重的血管收缩所致。在给药后立即开始，持续约1小时，在所有物种中观察到嗜睡、呼吸困难、共济失调和张口喘息的临床症状。这些临床症状很可能是特利加压素心血管效应（外周阻力增加、心率降低、，心输出量减少、冠状动脉血流量减少和皮肤血流量减少）。最大非致死剂量大鼠lt;2毫克/千克静脉注射（12毫克/平方米），狗的最大非致死剂量为0.5毫克/千克静脉注射（10毫克/平方米；gt;最大临床剂量2毫克的7倍[1.3毫克/平方米]）。大体病理分析仅在大鼠中进行，其中肾和肺似乎是靶器官。单次给药毒性试验的结果可以给后续的多次给药与长期毒性试验给予一定的设计参考，也可以提供重点考察指标。此外通过单次给药毒性试验可以考察生物利用度从而辅助剂型的研制。由于此次实验时间限制，暂且不开展重复剂量毒性，遗传毒性和致癌性，生殖毒性，免疫毒性实验。
实验内容
- 实验动物：SPF级SD大鼠，6 ～ 8 周，雄性体重200～219 g，雌性体重178～201g（南京青龙山动物厂提供）
剂量换算：人/大鼠=1/6.17
实验仪器：恒温水浴锅，电子天平，注射滤膜
实验试剂：注射用特利加压素（康舟医药），氯化钠注射液
2、实验步骤
①单次肌肉注射和静脉注射给予大鼠的急性毒性试验（近似剂量法）：实验在GLP条件下进行
配置特利加压素注射液：取一瓶特利加压素冻干粉（含成分0.86mg），加入2ml注射用生理盐水，配置成0.43mg/ml注射液，按以下表格注射
