澳门路氹城红树植物内生放线菌抗肺炎克雷伯菌活性菌株的筛选文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题背景、来源及意义

100多年前，一些最基本的手术都可能致命，然而病人的去世并不是由于手术本身，而是随之而来的一系列的感染。在青霉素出现之前，人们对于感染束手无策。抗生素的临床使用对治疗细菌感染、降低死亡率、延长人类寿命起到了重要作用。在 20 世纪 70年代人们曾自信地认为已经战胜了与细菌的“战争” ^[1]。然而，随着细菌进化及对环境的不断适应，细菌耐药性逐渐产生年来，抗生素滥用问题更加剧了耐药菌的发展，抗生素抗菌效力不断下降。这不仅是医疗卫生领域的难题，更关系到一个国家的经济、社会甚至是国家安全，已得到全球的广泛关注^{[2 ]}。如今，抗生素的时代正渐渐走向尽头。在2014 年WHO 曾指出“后抗生素时代”即将来临“后抗生素时代”是指越来越多的细菌对抗生素产生抗性，严重威胁人类健康，全球将面临药品无效的困境，好像回到了没有抗生素的时代一样^[3]。正如狄更斯在《双城记》中的开篇所言：这是最好的时代，也是最坏的时代。细菌的耐药性正威胁着人类医学的未来，若人类不予以重视，人类将会面临“无药可用”的尴尬时代。在1945年，亚历山大·弗来明在诺贝尔医学奖的颁奖演说中曾给后人一个警告：如果人们生病时药吃的不够，这样微生物在非致死剂量下产生耐药性，这是非常危险的做法。为扭转这一严峻局势，减缓世界进入“后抗生素时代”的步伐，各国已意识到需加快研发新抗生素，从根本上缓解全球细菌耐药和抗生素药物不足的危机^[4],并采取积极的引导政策激励抗生素研发。

肺炎克雷伯菌广泛存在于水和土壤等微生态环境中，易在住院患者呼吸道和肠道定植，在机体免疫力低下时，可引起呼吸道、泌尿道、消化道及皮肤软组织等多种部位感染，是导致各种医院内感染最常见的致病菌之一^[5]。我国肺炎克雷伯菌是院内感染的第二大致病菌，占9.03% ^[6]。随着beta;-内酰胺酶类、喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素的广泛使用促使多重耐药株迅速出现，国外曾报道^[7]一组因多重耐药肺炎克雷伯菌引起院内感染暴发流行导致死亡率高达40%，不容小觑。因此，不断发现新的抗生素来应对严峻情况显得尤为必要。

长期以来抗生素产生菌主要来自普通环境的土壤中，但采用经典方法从该类生态来源菌株中发现新抗生素的几率极低，成本极高，而特殊生态环境由于以往交通不便，采样需要特殊设备，获得困难，因此以前研究极少。特殊环境往往存在很多稀有菌株，甚至存在大量新物种，进而能大大提高新抗生素发现的几率。因此本研究以海陆交界的红树林为研究对象。

红树林是分布于热带、亚热带海岸潮间带的木本植物群落，是陆地与海洋过渡带，特殊的生态环境、周期性的海水侵袭、河口有机质的沉积和落叶的腐败作用使其富含有机质和腐殖质，蕴含了极其丰富的微生物资源^[8]。

课题“我国东南沿海红树林植物内生放线菌多样性及生物活性研究”是由国家自然科学基金（81179011）“应用微快准高效排重策略从特境放线菌中发现抗生素新结构及新功能”和科技部新药重大专项分平台项目“特境微生物药物发现”（2012ZX09301-002-001-018）相关基金资助，目的是采用高效排重平台从特殊生态来源放线菌中发现抗耐药菌新抗生素，为临床提供微生物药物储备。

二、国内外发展状况

进入21 世纪，特别是近10 年来，我国植物内生微生物的研究发展迅猛。在发现新物种的同时，也不断有新的活性次级代谢产物从红树林环境中分离到, 其中部分具有活性，主要集中表现在抗菌、杀虫、酶抑制剂、抗氧化、细胞毒活性等^[9]。例如，德国Hertweck 组发表了一系列具有新颖结构的分离自中国红树植物内生链霉菌的化合物，包括首次从原核生物分离的吲哚倍半萜类厦霉素(Xiamycin)^[10]，特殊结构的安莎霉素类(Divergolides A-D)^[11]，多环吲哚倍半萜类(Multicyclic indolosesquiterpenes)^[12]以及桉叶萜烯型倍半萜烯(Kandenols A-E) ^[13]。其中厦霉素具有抗HIV 活性，其它化合物具有抗菌活性。洪葵教授和中国海洋大学朱伟明等合作，从红树植物木果楝内生放线菌Jishengella endophytica 161111的含盐培养发酵液中分离得到13种生物碱，其中4个化合物有抗流感病毒H1N1的作用^[14]。中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所^[15]与桂林医学院及广西山口英罗保护区合作，从广西红树林自然保护区的红树植物植物内生放线菌Strptomces albidoflavus 107A-01824发酵液中分离得到的英罗霉素，是抗霉素的新成员（抗霉素A₁₈），抗植物致病真菌作用显著，对水稻稻瘟菌、豆刺盘孢菌、番茄早疫病菌和草莓灰霉菌具均有强抑制活性。

尽管国内外对红树林放线菌的研究日益增多，但大多是集中在土壤放线菌资源的勘探，植物内生放线菌的研究相对较少。另外，我国对红树林放线菌的研究大多停留在多样性和新物种上，虽然对其活性次级代谢产物的研究也发现了不少新颖的化合物，但有价值的成果仍较少。

三、 研究目标