开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
化学治疗是治疗肿瘤的主要手段之一，但是伴随化疗药物的大量应用，肿瘤产生的MDR 现象也越来越多，已逐步成为肿瘤化疗治疗的最大障碍之一。耐药机制主要包括ABC(ATP binding cassette)转运蛋白介导的药物外排作用：P-gp、BCRP、MRP 等。目前已知与 MDR 有关的抗肿瘤药物主要有柔红霉素、阿霉素、长春新碱、紫杉醇类、丝裂霉素等。因此，逆转肿瘤细胞多药耐药性并提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是肿瘤研究的主要方向之一。
紫杉醇（paclitaxel）是从紫杉（红豆杉）树皮中分离提纯的具有高效抗肿瘤活性的天然产物，是一种具有广谱抗癌活性的化合物[1]。目前广泛用于治疗晚期卵巢癌、乳癌及其他多种实体肿瘤[2]。紫杉醇主要作用于细胞周期的G2晚期及M期，通过抑制细胞有丝分裂、抑制纺锤体和纺锤丝的形成从而阻断肿瘤细胞繁殖[3]。但其也存在很多毒副作用，包括1：骨髓抑制，表现为白细胞和中性粒细胞减少；2：神经系统毒性：主要表现为主要表现为四肢末梢麻木；3：过敏反应：常见面色潮红、皮疹。严重可发生药物性皮疹、呼吸困难、支气管痉挛和低血压等；4：胃肠道反应；5：脱发、关节痛、肌肉痛等。有时也会伴有轻度的恶心、呕吐、和局部静脉炎等反应[3]。且紫杉醇也存在水溶性差，对某些癌症无效，易产生多药耐药等缺点。因此，如何改善其治疗效果、逆转其耐药情况从而达到增效减毒，是亟待解决的关键问题。
纳米粒是新一代的亚微粒给药系统，运用纳米技术将抗肿瘤药物包裹入纳米制剂是逆转肿瘤细胞多药耐药(Multidrug resistance, MDR)的一种探索性研究，也是肿瘤治疗的研究热点之一。与传统抗肿瘤药物的普通制剂相比，载有抗肿瘤药物的纳米制剂在治疗肿瘤时有一定的优点[4-6]：①提高抗肿瘤药物在体内的稳定性，到达长循环的目的；②可以同时载有多种药物，构成联合用药的形式，达到增效减毒的效果；③通过具有的被动靶向作用(EPR 效应)转运抗肿瘤药物，也可以通过表面修饰配基等获得主动靶向性，以实现肿瘤部位药物的富集；④根据体内生化水平的改变，调控抗肿瘤药物的释放。这些优点都可以提高抗肿瘤药物的疗效，降低其在体内的毒副作用。
对于纳米粒逆转肿瘤细胞多药耐药性，一般认为，纳米粒可以抑制肿瘤细胞主动外排药物，提高肿瘤细胞内药物的浓度，延长作用时间从而逆转其多药耐药性[7，8]。但值得关注的是，对于多药耐药的肿瘤细胞而言，单纯通过纳米制剂的被动靶向是不够的，需要考虑多种因素的联合作用。肿瘤细胞表面表达有 ATP 相关蛋白的表达，所以具有一定的外排作用，比如 P-糖蛋白等，能够将药物外排出肿瘤细胞，使得大多数抗肿瘤药物在多药耐药性肿瘤细胞中具有低细胞膜通透性的特征[9]。因此综合考虑， 需要借助剂型的改造来解决提高细胞膜通透性的同时抑制耐药肿瘤细胞对药物外排的问题。
在前期的文献调研中发现，化合物荜茇酰胺(piperlongumine)能够选择性的杀伤肿瘤细胞[10]， 因此选择其作为另一受试药物。荜茇酰胺也称荜茇明碱(piplartine)，属于生物碱类化合物。近年来的研究表明，荜茇酰胺具有镇静、镇痛、抗炎、抗焦虑、抗血小板聚集、抗真菌及抗抑郁等药理活性[11，12]。最近有研究显示，荜茇酰胺不仅对前列腺癌、头颈癌、乳腺癌等多种实体肿瘤细胞具有细胞毒作用[13-15]，对白血病细胞等血液系统肿瘤细胞也有特异性的细胞毒作用[16]，而对正常细胞的毒性十分微弱。因此，荜茇酰胺是一种具有开发潜力的可以选择性杀死肿瘤细胞的天然小分子化合物。许多体内外实验结果表明，荜茇酰胺在体内外均具有抗乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及白血病等肿瘤的作用。其发挥作用的机制主要涉及以下几个方面：将细胞周期阻滞于 G1期或 G2/M 期[17，18]、诱导细胞凋亡[19]、通过活性氧(reactive oxygen species， ROS)途径[20]、抑制血管再生[10]及肿瘤的转移及 DNA 损伤[24]等。
如前所述，肿瘤细胞对传统抗肿瘤药物存在多药耐药的现象，因此，拟考虑将荜茇酰胺与其他传统抗肿瘤药物联合使用，考察其增效减毒的效果。Bezerra[21]等研究者发现，荜茇酰胺与 5-氟尿嘧啶(5-FU)联合使用后，不仅增加了 5-FU 细胞毒作用，同时也降低了 5-FU对机体的毒副作用。说明荜茇酰胺在增加其他抗肿瘤药物活性的同时减轻了其他抗肿瘤药物的不良反应。 Roh JL[20]等研究者的实验结果显示，荜茇酰胺在体内体外都可以增强顺铂治疗头颈癌的效用，说明荜茇酰胺能够降低临床上顺铂的用量，从而减少用顺铂进行化疗所带来的毒副作用。Kang[2]等研究人员发现，与白血病细胞耐药相关的基因主要涉及MDR1、MRP1、survivin、p53、p27 以及caspase-3,8 的活性，而荜茇酰胺能够通过影响这些基因的表达来逆转白血病细胞对阿霉素的耐药性。
综上所述，由荜茇酰胺可以选择性的作用于肿瘤细胞入手，采用联合用药的方式，结合纳米制剂的制备方法，制备荜茇酰胺-紫杉醇复方纳米粒，使药物包裹入同一纳米载体中靶向到达病灶部位时，以最佳药物配比发挥最强药效；同时，对复方纳米粒进行体外及体内的药效学和药动学考察，并对其肿瘤细胞多药耐药性逆转的情况进行考察，为紫杉醇-荜茇酰胺复方制剂的进一步研发提供理论指导。
参考文献
[1] 李改莲.罗素琴.杨树青.李白.牛凯.紫杉醇的药理作用及研究进展[J]内蒙古中医药，2006，(6):53-54.
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