化合物TS在大鼠体内药物代谢动力学研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一.实验目的

创新药物的开发是一项高风险，高投入和高回报的产业。一旦一个创新药的开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率很低，许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或在体内具有较大的毒性而夭折。缺乏体内活性可能是由于其药代学性质不理想，如首过效应较强或不易通过肠粘膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。

因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行筛选，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构修饰改造，以获得具有良好药动学特性的候选化合物。

本实验的主要目的是阐明化合物TS在体内吸收，分布，代谢，排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示该化合物在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度。它可以为设计和优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药的安全性和合理性。同时还可以为药效学和毒理学评价提供重要线索，有助于了解药效或毒性的靶器官，阐明药效或独性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对开发更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有极其重要的意义。

本次实验所筛选的药物TS为可能的抗肿瘤药，实验主要提供其基本的药代参数，以判断是否有继续开发该化合物的必要，从而节约人力物力及研究成本。

二.采用的手段

因为本次测定的样品为生物样品，与一般的含量测定样品的不同之处在于生物样品中的药物浓度低，干扰物质多，取样量少及个体差异大，因此必须建立灵敏专一，精确，可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行验证，故拟选用LC-MS的方法进行样品测定。

建立准确可靠的和可重复的定量分析方法是进行临床前药动学研究的关键之一。为确保分析方法的准确性和可靠性，必须对所建立的方法进行充分的验证。具体将从以下几个方面进行考察：1.特异性（必须证明所测定的物质是受试药品的原型药物或特定的活性代谢物，生物样品所含内源性和外源性物质及其相应代谢物不得干扰对样品的测定） 2.标准曲线和定量范围（根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析法获得标准曲线，提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。标准曲线的高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到实验要求的精密度和准确度） 3.精密度与准确度（一般要求选择3个浓度质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在定量下限附近，高浓度接近标准曲线的上限，中间选择一个浓度。RSD一般应小于15%） 4.定量下线（定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少能满足测定3-5个半衰期时样品的中的浓度，或峰浓度的1/10-1/20时的药物浓度） 5.样品稳定性（对含药生物样品在室温，冷冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意储备液的稳定性及样品处理溶液中分析物的稳定性） 6.提取回收率（考察提取回收率，应大于70%） 7.方法学质控（在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以确保所建立的方法在实际应用中的可靠性）

三.实验设计