高效液相色谱法测定盐酸阿莫地喹原料的有关物质文献综述

1. 选题的目的和意义
2. 盐酸阿莫地喹与青蒿琥酯联合用药,为世界卫生组织(WHO)推荐的优质抗疟药，对非洲数百万儿童的生命健康具有重大影响。而目前对盐酸阿莫地喹原料药有关物质的研究比较少，有很大的研究和拓展空间。
3. 选择高效液相色谱对盐酸阿莫地喹原料有关物质的研究，与实习所处的岗位仪器分析员密切相关。为毕业后从事医药行业质量控制工作打好基础。采用高效液相梯度洗脱法，使杂质分离的更完全。有利于废液的回收再利用，同时降低了原料药残留杂质对人体的伤害和减少了对环境的污染。
4. 通过毕业设计系统的巩固基本理论知识和专业知识，能综合运用所学课程自主创新，培养自主分析问题和解决问题的能力。
5. 国内外研究现状及发展趋势

盐酸阿莫地喹于1934年合成成功,1940年起广泛使用[1]。我国于20世纪90年代开始对盐酸阿莫地喹治疗疟疾进行研究,2005年10月由桂林南药股份有限公司生产上市,目前该药有单组分及与其他抗疟疾类药制成的复方片剂。该原料药的制备工艺使用了甲醛、乙醇、甲苯等有机溶剂,依据第四届人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)1997年7月17日提出的残留溶剂指导原则,所用溶剂甲醛﹑甲苯被列为药品必须限制的第二类低毒性有机溶剂,故必须对原料药进行残留检测。

国外有采用高效液相色谱梯度洗脱法，基本步骤为：

1. 样品溶剂作为空白运行，即：水（2-3次进样）
2. 6次重复进行杂质标准混合液

阿莫地喹峰的理论塔板数不应少于6000;

阿莫地喹峰的拖尾因子不应超过1.5

每个杂质峰的相对标准偏差不得超过10%。

3）进样样品溶液

1. 本课题研究的内容
2. 了解盐酸阿莫地喹的作用

青蒿琥酯-阿莫地喹双层片是WHO推荐的治疗疟疾的药物之一,用于治疗各种疟疾,尤其是治疗对其他抗疟药产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾,也用于疟疾的急性发作,其抗疟作用与氯喹相同,作用于疟原虫红细胞内期，具有良好的耐受性。

1. 了解《中国药典》、《美国药典》对盐酸阿莫地喹有关物质的限度要求

盐酸阿莫地喹 USP :以无水品计，盐酸阿莫地喹含量应该为97.0%~103.0%。（企业内控含量放行限度：98.0%~103.0%）

1. 熟悉盐酸阿莫地喹的合成起始物料、中间合成杂质、降解杂质

磷酸，乙腈，蒸馏水，甲醇等

1. 熟悉盐酸阿莫地喹的合成路线及工艺路线
2. 掌握高效液相色谱仪的使用与维护
3. 掌握高效液相色谱梯度分析法原理、过程和图谱分析
4. 本课题研究方案可能遇到的问题
5. 仪器与试药：高效液相色谱仪配备224-nm检测仪和4.6-mm x 10-cm色谱柱，内含5微米L1填料。
6. 色谱条件：确定色谱柱，流动相，流量为1.2ml/min。色谱柱温为20~30摄氏度，流速1.0ml/min，检测波长，柱湿，进样量
7. 供试品溶液的制备：精密称定一定量的阿莫地喹至适宜容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，制得浓度约为0.15mg/mL盐酸阿莫地喹标准溶液。
8. 标准曲线的绘制：精密称定一定量的阿莫地喹USP RS (标准对照品)/WS(工作对照品)并移置适宜容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，制得浓度约为0.15mg/mL盐酸阿莫地喹标准溶液。
9. 精确性实验：将系统适应性溶液注入色谱仪并记录峰响应值，盐酸阿莫地喹的相对保留是时间为1.0，磷酸氯喹的相对保留时间为0.8，盐酸阿莫地喹和磷酸阿莫地喹之间的分离度R应不得小于1.5。对于盐酸阿莫地喹和磷酸阿莫地喹，拖尾因子不得超过1.5。
10. 重复性实验:按照样品测定方法，对同一批号样品含量测定重复5次，平均含量与相对标准偏差不得过2%，表明方法重复性较好。
11. 稳定性实验：取供试品溶液在室温下放置，分别在0、2、4、6、8、10、12h进样20微升，记录峰面积。RSD为0.6%表明溶液在12小时内稳定。
12. 样品测定，取样品依法测定含量。得出结果，以表格形式表示。对空白进样作减除法（即排除空白进样的影响），忽略空白溶剂中的任意峰；忽略系统任意峰也就是空白进样时溶剂系统显示的峰，根据LC仪器孔隙体积，可能需要空白进样做减除法（即排除仪器本身的影响）。
13. 讨论分析实验方法的科学可行性。

10.高效液相梯度洗脱时应注意的问题：