文献综述
细胞坏死性凋亡及其抑制剂简介
[摘要] 细胞死亡是生命的基本过程之一，与细胞增殖一样，对维持生命体的生长发育和自稳平衡发挥着不可或缺的作用。 而细胞坏死性凋亡 (Necroptosis)是袁钧瑛小组最近发现的一种新的细胞死亡方式。此种细胞死亡方式在神经退行性疾病，肿瘤及病毒感染等病理过程中发挥着重要的作用。由于其特定的作用机理，坏死性凋亡抑制剂既可为研究细胞坏死性凋亡的机理提供分子工具，又可作为潜在治疗剂。通过高通量筛选，我们得到了先导化合物Nec-34,拟对其进行一系列改造以提高其稳定性，用于进一步研究。
[关键词]：坏死性凋亡；抑制剂；Nec-34
1细胞坏死与凋亡
对生命体而言，细胞死亡是生命现象不可逆的停止，与细胞增殖分化具有同样重要的意义。19世纪中期，生物学家就从形态学上描述了细胞死亡。长期的研究表明，细胞死亡是一个复杂的生理过程，而不正常的细胞死亡则会导致一系列疾病，包括癌症，自身免疫疾病，神经退行性疾病及免疫缺陷症等。随着分子生物学的发展，人们对细胞死亡的认识越来越深刻。目前的研究表明细胞死亡方式至少有两种[1] 即传统意义上的凋亡也被称为“程序性细胞死亡” (Programmed Cell Death, PCD)。和坏死(Necrosis)。凋亡被认为是经调节的细胞死亡机制，而坏死则是由于外界压到性损伤引起的被动的细胞死亡。
细胞坏死是一种病理性的死亡形式，是细胞受到化学因素，物理因素和生物因素等环境因素而引起的死亡现象。坏死初期，细胞内线粒体和内质网肿胀、崩解, 结构脂滴游离、空泡化，蛋白质颗粒增多，核发生固缩或断裂。随着胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细胞质呈现强嗜酸性，故坏死组织或细胞在苏木精/伊红染色切片中，胞质呈均一的深伊红色，原有的微细结构消失。含水量高的细胞，可因胞质内水泡不断增大并发生溶解，导致细胞结构完全消失，最后细胞膜和细胞器破裂，DNA降解，细胞内容物流出，引起周围组织发生炎症反应。
细胞凋亡是一种主动性细胞自杀的过程，它首先是由Kerr等人在1972年提出。细胞凋亡的形态学变化是多阶段的。首先出现的是细胞体积缩小，细胞连接消失，与周围的细胞脱离，然后细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，细胞色素C释放到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎，DNA降解成为约180 bp– 200 bp片段；胞膜有小泡状形成，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构仍然完整，最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不引起周围组织的炎症反应，凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。在细胞凋亡过程中，caspase起着极为关键的作用[3],细胞凋亡的过程实际上是caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程。
2细胞坏死性凋亡
随着对细胞死亡机制的深入研究以及化学生物学快速的发展，有证据表明坏死也可以调控的方式发生，为区别于突发性的细胞坏死，袁钧瑛等[6]在2005年将这种形式命名为程序性坏死（Necroptosis）。
