开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升 《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术化疗和放疗为主，但由于肿瘤化疗药物在治疗过程中无选择性和靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞同样具有杀伤作用，尤其是对体内分裂和增殖比较快的细胞，如骨髓造血细胞、胃肠道黏膜上皮细胞等造成更大的损伤。另外不同化疗药物还会对不同的脏器造成损伤。因此选择有效的肿瘤靶向因子尤为重要。
肿瘤靶向因子作用原理是其可以与肿瘤细胞表面配体特异性结合，从而起到靶向的作用。常用的靶向因子主要有蛋白，抗体和肽类等。由于蛋白、抗体相对分子质量较大, 结构复杂, 获取较困难，且在体内易产生免疫原性。而肽类相对分子质量较小, 无免疫源性, 不会被肝、网状内皮系统非特异性摄取；其较抗体等稳定, 容易保存；其在体内分解为天然氨基酸，不会造成长期滞留，也不会产生有毒的中间体，更加安全；合成过程经济简单，可以为临床所推广。所以肽类逐步取代了前两者，而广泛用于载体的靶向技术研究，成为理想的靶向剂。
随着“肿瘤生长依赖肿瘤血管”学说的提出 , 肿瘤新生血管靶向受体药物成为一种新型的、颇有潜力的提高肿瘤疗效的途径。整合素家族是一个由许多结构和功能相似的蛋白质所组成的膜受体家族，每个成员的分子都是由alpha;、beta;两条链(亚基 )通过非共价键连接形成的跨膜异二聚体糖蛋白，是细胞表面重要的兼具黏附和信号传导功能的受体。现已经发现有18种alpha;亚单位和8种beta;亚单位。整合素通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的粘附, 还作为细胞内外信息传递的桥梁。目前已知的24种整合素受体中, 大部分与配体结合是通过识别配体所含的RGD序列。虽然, 不同的整合素受体都能以一定的亲合力与含RGD的配体结合, 但是不同的整合素还是能够区分出各自不同的配体。通过噬菌体库技术，可以筛选出针对不同整合素的配体。在一些肿瘤细胞或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性地高表达某些整合素受体, 如alpha;vbeta;3这类受体可以作为肿瘤靶向治疗的靶点, 利用RGD肽竞争结合整素受体, 抑制肿瘤迁移和肿瘤新血管生成。另外，alpha;vbeta;3 整合素在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达 , 而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中alpha;vbeta;3 不表达或者少量表达，是理想的肿瘤靶向治疗靶点，其配体RGD肽可以携带效应分子特异地与其结合，从而抑制肿瘤生长和新生血管的形成。因此 ,利用RGD肽将细胞毒药物靶向至特定肿瘤部位 , 将是一项颇有应用前景的肿瘤靶向治疗技术。
R GD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸( A rg - Gl y Asp ) 序列的短肽 , 广泛存在于生物体内, 能特异性识别细胞表面整和素alpha;vbeta;3受体并与之结合,从而介导多种重要的生命活动。其中RGD多肽分子作为肿瘤靶向因子，广泛应用于药物传递系统的靶向修饰中，并取得了可观的成果。同时RGD多肽还具备肽类靶向因子的独特优点，如相对分子质量较小，有良好的生物相容性，无免疫源性, 不会被肝、网状内皮系统非特异性摄取；性质稳定, 容易保存；在体内可以降解为天然氨基酸，不会造成长期滞留和中间体毒性等等。另外外源性RGD肽与肿瘤细胞表面整和素结合后,还可以作为体内RGD肽类物质的竞争性抑制剂,从而能抑制肿瘤细胞与细胞外基质的黏附与迁移、抑制肿瘤血管形成、诱导肿瘤细胞凋亡。所以RGD肽除了靶向因子的作用外，还有抑制肿瘤生长的作用。
大多数线性RGD肽在循环过程中半衰期较短,其治疗效果和生物活性不够理想。为了获得满意的抗肿瘤效果, 往往需要高剂量的含RGD序列的线性肽, 这无疑增加了治疗费用并有可能导致不必要的不良反应。因此, 增加肽类化合物稳定性、提高肽的生物活性, 是对RGD肽进行改造的目标。研究表明, 将肽的主体或部分结构改为环形结构, 可以增加线形肽的稳定性。含有两个二硫键的环形RGD多肽对肿瘤新生血管内皮细胞的抑制效力最强, 是含单一二硫键环形RGD多肽的20倍, 是线性RGD多肽的200倍。将RGD肽与其他化合物偶联也是增加肽稳定性方法之一。RGD序列肽与多酸、抗癌药、PEG、PEU、EAA、CEMA等偶联物偶联后, 其抗细胞粘附和抗肿瘤转移能力增强。
我们通过逐步合成方式，通过混合酸酐法合成了全保护的RGD多肽。天冬氨酸双苄化合物1与氨基端由叔丁氧羰基保护的甘氨酸化合物2，通过混合酸酐法反应生成全保护GD二肽化合物3，再用三氟醋酸脱除氨基保护基得到化合物4，化合物4与叔丁氧羰基保护氨基、硝基保护胍基的精氨酸化合物5反应，得到全保护的RGD三肽化合物6，最后再脱除氨基保护基，得到氨基暴露的RGD三肽化合物7。
主要合成路线设计如下：
脂质体作为一种药物载体广泛应用于肿瘤药物输送。表面修饰有聚乙二醇的隐形脂质体由于能够有效躲避免疫系统的清除使其在体内具有长循环的作用，并进一步通过EPR（enhanced permeability and retention）效应，对肿瘤组织实现“被动靶向”。在此基础上，人们进一步提出了“主动靶向”的概念，即将针对肿瘤细胞或者肿瘤新生血管的抗体或配体连接在脂质体表面，使其能主动作用于肿瘤组织，进一步提高药物的治疗效果，降低毒副作用。因此，进一步的研究为合成脂质体，并用三肽化合物对脂质体进行修饰，制成肿瘤靶向脂质体。
