研究背景和目的:

2012年1月,国务院正式印发《国家药品安全'十二五'规划》(以下简称《规划》)《,规划》指出'十二五'期间要大幅提高药品标准和药品质量,包括仿制药的质量。为此,国家食品药品监督管理局(SFDA)根据《规划》的要求,拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药,分期、分批与原研药进行质量一致性评价。

到目前为止，国内市场上拥有许许多多仿制药，但质量参差不齐，给广大人民群众带来许多用药问题;国家为解决仿制药质量问题，提高仿制药疗效，保证人民群众更好更方便用药，国家药监局提出实施仿制药一致性评价规定。我公司为响应国家号召，遵循国家法律法规，提高公司仿制药品质量，从而进行仿制药一致性评价试验，仿制药一致性评价试验体外实验关键是溶出度的测定评价，而溶出度方法验证是前提，因此必须对其方法进行验证,以证明相关方法在实验室的适用性。

研究内容和研究手段：

仿制药质量一致性评价，虽然以BE实验为主，但体外试验是其前提，而体外实验是以溶出度测定为主。在做溶出实验前，我们必须对药品溶出度方法测定方法进行确认，证明方法在本实验室的适用性。溶出试验方法参考《中国药典》2015版二部和USP36-NF31阿莫西林胶囊溶出度测定方法。因为溶出试验方法来自药典，不再进行溶出试验的方法学筛选。

阿莫西林胶囊溶出度方法学验证操作：

1.确认前检查

1.1人员培训

验证实施前人员培训

1.2文件、材料和设备

文件清单

材料清单

设备清单

1．3文件检查

核对确认过程中使用或引用的文件，逐项确认。

合格标准：所有文件均生效且是最新版，并归档。

1.4材料检查

核对材料清单中的材料，逐项确认，结果记录在附表3中；

合格标准：所有材料均合格，且能追溯。

1.5验证用设备检查

核对验证用设备情况，逐项确认，结果记录在附表4中；

合格标准：验证用设备经过校验，且能追溯。

2. 操作方法

2.1溶液配制方法

空白溶液：溶出介质（pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液及纯化水）；

阴性对照溶液制备：按阿莫西林胶囊标准处方精密称取一粒阿莫西林胶囊的辅料，置1000ml烧杯中，加入溶出介质900ml，搅拌混匀，作为阴性对照贮备液。精密量取储备液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为阴性对照溶液。

对照品溶液的制备：精密称取阿莫西林对照品34.4mg，置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密量取贮备液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，制成0.17 mg/ml的溶液，滤过，取续滤液，作为对照品溶液。

供试品溶液制备：精密称取阿莫西林34.4mg，置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品贮备液。精密量取贮备液5ml，置10ml容量瓶中，用阴性对照贮备液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

2.2溶出度测定方法

测定法：取上述供试品和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在272nm的波长处测定吸光度，按照外标法计算，以干品计阿莫西林（C₁₆ H₁₉ N₃ O ₅ S）溶出度不得低于85.0%。

计算公式：

式中：

A样——供试品吸光度

A对——对照品吸光度

C对——对照品浓度，mg/ml

C样——供试品浓度，mg/ml

1.445——阿莫西林3水合物分子量/阿莫西林分子量

备注：干品含量=湿品含量times;（1-水分）

2.3·接受标准

2.4偏差处理与变更

验证过程中如果出现偏差和变更，应立即对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差与变更处理单经过批准后其原件必须附在验证确认结果表中。

成果形式：

对仿制药溶出度方法测定方法进行确认，证明方法在本实验室的适用性。为溶出度测定奠定基础。为仿制药质量一致性评价提供实验数据理论。

工作进度：

2016.03.02~2016.03.31 查阅文献、整理资料，制定研究任务及进度，探索研究方法，做研究准备前期准备

2016.04.01~2016.04.10 确认前检查

2016.04.10~2016.04.30 进行试验

2016.05.01~2016.05.10 整理，分析研究数据

2016.05.10 撰写实验结果报告

参考文献：

1. 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典［M］. 中国医药科技出版社，2015版；

［2］谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法[J]. 中国医药工业杂志. 2009(04)

［3］张启明,谢沐风,宁保明,庾莉菊. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J]. 中国医药工业杂志. 2009(12)

［4］林兰； 牛剑钊； 许明哲； 杨化新. 国外仿制药一致性评价比较分析[J]. 中国新药杂志, 新药研发论坛 （2013年21期）

［5］高玉成,王琸,于淼,田玉军,郭丰. 浅谈溶出仪和仿制药质量一致性评价[J]. 中国新药杂志. 2015(03)

［6］彭文,刘兆雄,许敏. 阿莫西林胶囊在3种溶出介质中的溶出度[J]. 华西药学杂志. 2006(01)

［7］危华玲,范吕林,杨青. 阿莫西林胶囊的制备及溶出度研究[J]. 中国医药工业杂志. 2002(03)

［8］谢沐风,张启明,陈洁,田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介[J]. 中国药事. 2008(03)

［9］王和协,李传响. 阿莫西林胶囊溶出度测定方法的探讨[J]. 现代医药卫生. 2008(05)

［10］王亦平. 仿制药与参比药的质量一致性[A]. 仿制药参比制剂对照、质量评价方法及申报资料技术要求研讨会论文集[C]. 2013

［11］霍天凤. 改进阿莫西林胶囊溶出度的测定方法[J]. 中国当代医药, 2012年12期

［12］李丽,周振旗. 影响药物制剂溶出度实验的因素[J]. 西北药学杂志. 2010(06)

［13］李德公,赵业辉. 阿莫西林胶囊溶出度的主要因素探讨[J]. 黑龙江科技信息. 2009(09)

［14］王丽葵,陈中亚,王威,陶涛. 国内外溶出度测定及评价方法的异同点[J]. 中国医药工业杂志. 2015(05)

［15］FDA Oronge book

［16］USP36-NF31

文献综述：

2012年1月,国务院正式印发《国家药品安全'十二五'规划》(以下简称《规划》)《,规划》指出'十二五'期间要大幅提高药品标准和药品质量,包括仿制药的质量。为此,国家食品药品监督管理局(SFDA)根据《规划》的要求,拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药,分期、分批与原研药进行质量一致性评价。

而仿制药的质量一致性评价的现状是发达国家已经有了一套完整的体系标准，而国内虽然有过部分公司尝试，但大多数公司都是未做过的，国内没有完整的体系标准，因此当我们进行仿制药质量一致性评价时除了自我摸索探究之外，还应借鉴国外先进的理论体系，完善自己的理论体系，继而完善出自己的体系标准。

众所周知国内医药产品目前依旧是仿制药为主，但随着仿制药数目的增加，这其中也存在一系列的问题：①国内某些仿制药质量与国际先进水平存在一定差距（体外溶出度及体内生物等效性的指标）；②生产企业研发投入不足，创新能力不足（企业担心投入风险，无法为企业带来利益；缺少相关专业的人才；小型企业无足够的实力）；③现行市场机制尚未健全，药品价格与招标机制未得到完善，部分企业过于追求经济利益，不顾药品质量。。。存在的问题最终导致国内医药产品质量参差不齐，这不仅增加了相关组织管理的困难，更是给医护人员和患者带来了很多困扰。同时为了实现：①提高国内仿制药质量，使其达到与原研究药品质量一致；②建立我国仿制药中化学药品口服固体制剂参照制剂目录；③逐渐建立化学药品仿制药上市后质量评价系统的目标，相关部门也逐步出台了《国家药品安全“十二五”规划》等一系列相关政策。为了提高公司相关产品的质量使其符合国家相关政策的规定并使公司能更好的发展，对公司仿制药进行质量一致性评价是势在必行。

研究现状：由于相关部门《国家药品安全“十二五”规划》中提及的目的和意义与日本的情况相似，故可以借鉴日本对于仿制药质量一致性评价的方法进行溶出度实验以评价仿制药与被仿制药质量是否一致。日本采取的具体方法：根据不同药品化学性质及其剂型的不一样，选取不同的评价方法。一般认为：口服液体制剂和注射剂，如果它们的药学基础相一致则无需再进行体外溶出度和人体生物利用度或者生物等效性研究。而对于口服固体制剂，生物等效性（人体等效性）实验因为存在人员，时间，经费等问题，无法作为仿制药质量一致性评价的长期有效方法，所以采用体外溶出度研究进行口服固体制剂一致性评价更可靠科学，同时体外溶出度实验也利于长期监管。故日本方面根据医药品医疗器械管理局（PMDA）颁发的一致性评价指导原则，利用多种PH条件下（PH1.2；PH4.8；PH6.0和水）的溶出曲线进行溶出度方法筛选，通过溶出曲线的对比来完成口服固体制剂的质量一致性评价工作。国内企业根据相关部门公布的试验方法，以国外的原研药（必要时也可以选取已经评估的国内产品）作为参比制剂进行仿制药品溶出曲线研究，同时按照评价标准对每个品种及规格对仿制药和参比制剂溶出行为的一致性进行比较评估。不同PH溶出介质的配制方法如下表：

１：PH1.2盐酸溶液：

２：PH4.0醋酸盐缓冲液：

２ｍｏｌ／ｌ醋酸溶液：

３：ＰＨ６.８磷酸盐缓冲液：

1. ２ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾溶液：

1. ２ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液：

溶出仪：一般浆法转速为５０～７５转每分，篮法为５０～１００转每分。在溶出度实验方法确定的过程中，转速应该从低到高进行选择。

溶出介质：根据药物的理化性质，选取多种溶出介质，必要时可以加入适量表面活性剂。介质体积一般为：５００ｍｌ，９００ｍｌ或１０００ｍｌ。

溶出曲线测定时间点的选择：取样时间一般为：５,１０,１５,３０,４５,６０分钟。

溶出条件得优化：如果在截止时间内，药物在所有的介质中溶出量都达不到８５％，可以优化溶出条件，顺序为：提高转速，加入适量表面活性剂，直到出现一种介质达到溶出量８５％以上。表面活性剂一般在０.０１％～１.０％（Ｗ／Ｖ）范围内逐渐增加。

总之，相对于仿制药的质量一致性评价的现状是发达国家已经有了一套完整的体系标准，而国内虽然有过部分公司尝试，但大多数公司都是未做过的，国内没有完整的体系标准，因此当我们进行仿制药质量一致性评价时除了自我摸索探究之外，还应借鉴国外先进的理论体系，完善自己的理论体系，继而完善出自己的体系标准。