开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。传统治疗方式如化学治疗、反射治疗、手术治疗，难以达到良好的治愈效果。近年来，针对T细胞调节途径的免疫检查点治疗，尤其是阻断PD-1 / PD-L1路径，能增强抗肿瘤免疫反应，已经有了重大的临床进展，为肿瘤治疗提供了新的工具。
作为宿主防御系统，免疫系统保护机体免受各种疾病的侵袭，比如癌症。然而，癌细胞可以从免疫系统中逃逸并通过一系列免疫逃逸策略继续生长，包括细胞表面MHC1类分子的下调、免疫抑制因子的释放、以及T细胞共刺激的缺乏[1]。因此，修复免疫系统的抗肿瘤作用也是抵抗癌症的一种重要方法。近年来，癌症免疫疗法取得了较大的临床成功效果，包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）[2]、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）[3]和肿瘤浸润淋巴细胞过继性细胞治疗[4]，这给癌症患者们带来了新的巨大希望。
PD-1也称程序性死亡蛋白1，是通过T细胞抗原受体和通过细胞因子受体激活而在T细胞上诱导的288个氨基酸的蛋白质[5]，其表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤性T（NKT）细胞、树突状细胞（DCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）[6] [7]。PD-1属于CD28超家族的成员。作为一种55kDa单体I型表面跨膜糖蛋白，PD-1分子由细胞外IgV结构域、跨膜结构域和包含两个结构基序的细胞内胞质结构域：免疫酪氨酸基抑制基序（ITIM）和免疫受体抑制酪氨酸基序开关模块（ITSM）组成[8]。通常，PD-1和广泛表达的PD-L1作为内在负反馈系统下调免疫系统并促进抑制T细胞炎症活动的自我耐受，而肿瘤细胞表面过度表达的PD-L1可诱导T细胞功能障碍，抑制抗原特异性T细胞反应[9]。
二、研究意义
PD-1/PD-L1通路是肿瘤微环境（TME）中主要的免疫检查点通路。它在适应性免疫抵抗中发展了肿瘤免疫逃避的重要机制[10]。因此，PD-1/PD-L1通路已成为恢复肿瘤特异性T细胞功能和消除肿瘤细胞的重要靶点。免疫检查点抑制剂的抗肿瘤机制包括阻断抑制信号的传递和直接刺激激活细胞毒性T淋巴细胞。目前，市场上针对PD-1/PD-L1通路的药物都是单克隆抗体。这些抗体药物取得了巨大的临床成功，提高了癌症患者的生存。但随着时间的推移，抗体药物存在的问题也开始出现[11] [12]。首先，抗体药物口服不吸收。其次，抗体药物的渗透性差。再者，高亲和力抗体通常与肿瘤外周第一个遇到的抗原紧密结合，这使得它们无法接近内在靶点[13]。此外，IgG抗体的Fc域可与不同细胞表面的不同受体相互作用，进而影响其在循环中的滞留。另外，单克隆抗体是免疫原性的，在极少数情况下会导致严重的免疫相关不良事件(irAEs)，并导致致命的后果。PD-1-和PD-L1-定向单克隆抗体的半衰期长，靶向占有率高，导致靶点持续抑制，这也有助于irAEs的难治性。就生产而言, 单克隆抗体的生产成本高，稳定性差，阻碍了免疫疗法的推广应用，而低分子量PD-1/PD-L1抑制剂具有较好药动学特征，因此成为研究热点。
近年来，人们首次确定了人体PD-1和PD-L1之间的共晶体结构[14]。这两种蛋白质之间的界面被延长，为疏水性且平整，没有深的结合囊，这使得此界面可能是小分子的一个靶点。目前已经公开了几个系列针对PD-1/PD-L1 PPI的小分子、肽和环肽。哈佛大学的一个研究小组发现与参照单克隆抗体作用方式相似的磺胺衍生物[15]。这两种化合物在表达PD-1的转基因小鼠T细胞的IFNgamma;释放试验中显示为活性拮抗剂。BMS公司的工作人员揭示了结合于PD-L1的骨架结构[16]。它由一个三芳香族结构组成，包括一个单邻位取代联苯亚结构。此外，另一个苯环连接到联苯，并且还包含亚甲基胺部分。其中，BMS-202和BMS-8作为PD-1/PD-L1拮抗剂的结构基础最近通过共晶结构和其他生物物理方法得到了严格的证明[17]。它们的共晶结构显示，与化学计量学1:1结合的抗体不同，晶体中的不对称单元包含四个蛋白质分子，它们可以被组织成两个二聚体，一个小分子抑制剂位于每个二聚体的中心。与直接占据PD-L1表面PD-1结合表位的抗体药物不同，进一步的生物学分析表明，它们通过与PD-L1蛋白形成疏水和静电相互作用，诱导靶点的二聚体化，并在同二聚体稳定中起到重要作用。
三、研究内容
本课题以BMS公司的活性化合物BMS-202为先导化合物，分析其构效关系，设计并合成4个目标化合物，进行蛋白活性测试，以期望能够获得活性强的PD-L1抑制剂。
