开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
选题背景
癌症一直是困扰人类的一个重大问题，在疾病死亡率排名中仅次于心血管疾病，因此研发安全、有效、可靠、毒副作用小的抗癌药已经成为当今时代药物研发的主流。免疫检查点PD-1/PD-L1是近年来发现的通过自身免疫手段消除癌细胞的一个新靶点。
T细胞活化需要初始抗原特异性标记，这是由于T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合物（MHC）背景下呈现的抗原肽的结合而产生的。该反应的强度，持续时间和过程由许多不同的共刺激分子（包括CD28 / B7家族成员）提供的抗原非依赖性信号调节。在结合其配体B7-1和B7-2后，组成型表达的CD28递送T细胞增殖，扩增和分化的刺激信号。相反，在活化的T细胞上表达的CTLA4（与CD28的~30％序列同一性）在与相同的B7配体结合时传递负信号。共刺激信号和共抑制信号之间的平衡对于在保持免疫耐受性的同时最大化免疫应答是至关重要的。 CTLA-4和CD28均由单个免疫球蛋白可变（IgV）胞外域组成，该胞外域与含有基于酪氨酸的信号基序的细胞质尾部相连。 IgV结构域含有富含脯氨酸的基序（MYPPPY），其负责配体结合。在体内，CD28和CTLA4均作为共价同源二聚体存在，因为链接二硫键由连接IgV结构域和跨膜区段的接头区域中的保守半胱氨酸残基形成。配体的体内寡聚状态较不具有特征性，但最近的研究表明B7-1的高度聚集在细胞表面上低聚。这些受体和配体的寡聚和多价特征可能有助于免疫突触中多组分信号传导组件的形成和定位。
程序性死亡-1（PD-1）是CD28 / B7家族的成员，其在负调节免疫应答中起重要作用。与该家族中的其他受体相反，在激活后，PD-1表达不仅在T细胞上诱导，而且在B细胞和骨髓细胞上诱导。伴随TCR或BCR交联，PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合通过向免疫受体募集磷酸酶（如SHP-2）诱导抑制信号。基于酪氨酸的开关基序（ITSM）的PD-1的细胞质尾部，导致影响或分子的去磷酸化作用下游的TCR或BCR信号。 PD-1信号传导在诱导和维持外周耐受中起重要作用。已显示抗原呈递细胞上的PD-1配体（PD-Ls）抑制自身反应性T细胞并诱导外周耐受，而实质细胞上的PD-1配体通过抑制效应T细胞维持耐受性来阻止组织破坏.PD-1的抑制性荧光由表型突出显示PD-1缺陷型小鼠，根据遗传背景发展各种自身免疫性疾病。在人类中，PD-1基因的单核苷酸多态性可能与各种自身免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎，SLE和糖尿病，PD-1 / PD-L途径对于确定胎儿母体耐受和维持免疫特权网站的完整性。 PD-1 / PD-L途径经常被用作肿瘤细胞和多种病原体免疫逃避的靶标。人和小鼠PD-1具有~60％的氨基酸同一性，而细胞外IgV结构域分别与CD28和CTLA4仅显示21％和16％的序列同一性。与这种适度的序列相似性相一致，PD-1相对于其他CD28家族成员表现出显着的差异，包括富含脯氨酸的配体和识别环，以及半胱氨酸残留的负责的二硫键形成。与其他B7同源物一样，PD-L胞外域组成了同名的IgV和基质邻近的IgC结构域。 PD-L1和PD-L2彼此具有34％的同一性，与B7-1和B7-2具有~20％的同一性。 PD-Ls的表达和亲和力对PD-1的差异不同.PD-L2对PD-1的亲和力高3倍，并且仅限于活化的树突细胞和巨噬细胞。相比之下，PD-L1在抗原呈递细胞（APC）和T细胞以及多种非造血细胞类型上组成型表达和上调。
PD-L1和PD-L2在T细胞活化中的作用是多种多样的，这些配体的刺激和抑制功能都在报道中反映出来。最近证明B7-1可以与T细胞相关的PD-L1结合，从而导致T的抑制。细胞增殖和细胞因子的产生（16）。该发现突出了T细胞共刺激的复杂性，因为多个分子之间的竞争性结合相互作用提供了连接PD-1，CTLA-4和CD28途径的机制。同时，诱变研究证实了PD-1和PD-Ls之间的结合界面的细节，并提出了设计用于免疫疗法的新工具的基础。1
当前国内外现状
靶向PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路的小分子抑制剂的发展落后于单克隆抗体，主要是因为在过去较长的一段时间中，人们对PD-1与PD-L1/PD-L2蛋白之间相互结合信息的了解较为滞后。但2008年Laacute;zaacute;r-Molnaacute;r等和Freeman先后揭示了鼠源PD-1与人源PD-L1蛋白结合模式信息1-2，此后很多企业开始了PD-1小分子抑制剂的研究，其中较为成功的包括美国施贵宝公司于2015年报道的靶向该免疫检查点蛋白的系列小分子抑制剂（图1）3。
图1
该类小分子抑制剂旨在通过阻断PD-1与PD-L1的结合，来克服PD-1/PD-L1通路的活化所导致的免疫拮抗性疾病，如肿瘤和HCV等。均相时间分辨荧光（homogeneous time-resolved fluorescence，HTRF）实验显示，基于该化合物骨架的6个化合物（图2）均表现出较好的活性，其中IC50表中（表1）的A类化合物的IC50值可达纳摩尔水平4。之后，Zak等以BMS202、BMS-8为模式化合物（图3，4），阐明了这类小分子抑制剂的作用原理。该研究指出这类小分子抑制剂通过作用于PD-L1蛋白表面，引起PD-L1形成二聚体，而BMS202、BMS-8小分子化合物分别结合于两个二聚化的PD-L1的圆柱形疏水腔中。二聚化后的PD-L1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用表面与PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用表面具有高度重合性，导致PD-1与PD-L1无法产生正常的相互作用从而阻断该信号通路。5
