课题背景：
信号转导和转录激活因子3（STAT3），是一种具有信号转导和激活基因转录双重功能的蛋白，可作为转录因子将细胞外信号转导至细胞核，然后激活靶基因的转录[1]。STAT3发挥作用的方式主要是通过细胞因子（如 IL-6、IL-10、 IL-11、LPS、INF-gamma;）和生长因子（如 EGF、VEGF、FGF）介导 JAK2/ STAT3 信号通路来调节胚胎发育、细胞增殖、分化、存活、炎症反应、抗凋亡、免疫和血管生成等多种细胞内生物学行为[2]。
1.STAT3与疾病
信号转导和转录激活因子3已被证明与多种免疫疾病相关。其转录活性上调及失活都会导致免疫系统疾病，严格调节的STAT3功能对于健康至关重要[3]。此外大量研究表明，STAT3持续激活在肿瘤发生和发展中起着至关重要的作用。异常STAT3信号传导会通过控制其下游靶基因（Bcl-2，Bcl-xL，Survivin，Cyclin D1，c-Myc和Mcl-1）的表达促进肿瘤发生发展，血管生成（Hif1alpha;和VEGF）和上皮-间质转化（波形蛋白，TWIST，MMP-9和MMP-7）[4]。STAT3多种调节模式使其成为众多信号传递过程的中心链接点。许多研究表明STAT蛋白，尤其是STAT3和STAT5蛋白，在多种人类实体瘤和血液恶性肿瘤中经常被过度激活，包括乳腺癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌，前列腺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌和肺癌等[1]。STAT3信号传导及核基因表达的持续失调促进了肿瘤细胞的生长和存活，从而导致了恶性肿瘤。STAT3的过度激活还可诱导肿瘤血管生成并抑制抗肿瘤免疫反应，从而进一步促进肿瘤进展[5]。同时，其过度激活还介导促进肿瘤的炎症反应。STAT3通过促进促癌性炎症途径，包括核因子-kappa;B（NF-kappa;B）和白细胞介素-6（IL-6）-GP130-Janus激酶（JAK）途径，在肿瘤炎症和免疫中发挥双重作用[6]。
2.STAT3的结构
信号转导和转录激活因子3（STAT3）以几种不同的亚型在所有细胞类型中表达和存在，这些亚型衍生自可变剪接和蛋白水解加工。总共鉴定出STAT3，STAT3alpha;（92 kDa），STAT3beta;（83 kDa），STAT3gamma;（72 kDa）和STAT3delta;（64 kDa）四种同工型[6]。这些亚型都包含六个结构域（如图一所示）：一个保守的氨基末端（NTD），一个卷曲的螺旋结构域（CCD），DNA结合结构域（DBD），接头结构域（LD），Src 同源 2（SH2）结构域，以及羧基末端反式激活结构域（TAD）。另外，在羧基末端反式激活结构域具有两个重要的磷酸化位点，Tyr705和Ser727[7]。
图1 DNA结构（N末端PDB ID为 4ZIA，其余结构为4E68）
3.STAT3激活过程与各部分功能
STAT3经过白细胞介素-6(IL-6)家族成员和表皮生长因子(EGF)等细胞因子和生长因子激活后发生二聚化，转运至细胞核并结合其靶基因上的特定启动子序列，参与有丝分裂、存活、抗凋亡和致癌等过程。最开始的许多研究将STAT3的活化机制描述为“磷酸化-二聚化-激活”机制。即在被细胞表面受体或其相关激酶激活后，STAT蛋白上位于SH2结构域的Tyr705残基磷酸化(p-STAT3)，通过一个单体的p-Tyr705和另一个单体的SH2结构域相互作用触发p-STAT3形成同二聚体[8]，与受体分离并转运至细胞核并结合其靶基因上的特定启动子序列。
卷曲螺旋结构域（CDD）介导STAT3与其他蛋白质的相互作用。DNA结合结构域（DBD）识别特定的DNA序列，并形成STAT3-DNA复合物。接头结构域（LD）参与细胞转录系统的相互作用。STAT3 中C末端的反式激活结构域（TAD）不直接参与许多STAT3蛋白的二聚化。然而在磷酸化时，TAD中一个特定的酪氨酸残基Tyr705，可以增强与其它蛋白特定结合位点的蛋白质-蛋白质相互作用[10]。
