开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
文献综述：
（1）肝星状细胞在肝纤维化发生发展中发挥核心作用
肝纤维化（Hepatic fibrosis）是多种慢性肝病的共同病理过程，其特征是肝损伤后的胞外基质累积，尤其是胶原蛋白过度沉积。多种因素诸如病毒感染、血吸虫病、滥用酒精和药物、代谢性疾病、非酒精性脂肪肝、自身免疫等造成的持续肝损伤都会导致肝纤维化的发生[1, 2]。各种病因造成的肝纤维化发病率和病死率在全世界范围内居高不下，并呈逐年增高的趋势[3]。肝纤维化目前除了肝移植外，还尚无有效治疗的药物，并且肝纤维化产生的严重并发症威胁患者的健康。因此，阐明肝纤维化发病的分子机制，寻找肝纤维化有效的干预靶点，对于发现抗肝纤维化新药，实现肝纤维化的有效治疗具有重要的意义。
研究证实，肝星状细胞（Hepatic stellate cells, HSCs）是纤维化肝脏内细胞外基质的主要合成来源。肝星状细胞是一种肝脏非实质性细胞，主要分布于血窦间隙内，包绕在肝窦周围，占非实质细胞总数的 5%～10%。在损伤及炎症因子作用下，肝星状细胞将从静止态进入活化增殖态，并在周围多种细胞因子刺激下转变为表达alpha;-平滑肌肌动蛋白（alpha;-smooth muscle actin，alpha;-SMA）的肌成纤维细胞，大量合成如Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白等多种细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）。如果损伤因素持续存在，细胞外基质就会形成致密纤维包裹再生肝细胞结节，破坏肝脏结构，形成肝纤维化直至肝硬化[4]。由此可见，肝星状细胞的活化在肝纤维化的发生、发展过程中发挥着关键作用，是肝纤维化形成的中心环节。因此，抑制肝星状细胞的活化一直是肝纤维化治疗研究的热点[5]。
目前通过抑制肝星状细胞活化来抑制肝纤维化的策略主要包括：1）降低肝组织中的炎症反应，抑制炎症因子对肝星状细胞的活化和增殖；2）调控参与肝星状细胞活化的信号通路，包括TGF-beta;/SMAD，Wnt/beta;-catenin和Gas6/Axl等，从而抑制肝星状细胞向肌成纤维细胞分化；3）通过Fas/FasL、TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其他凋亡刺激因子等途径诱导肝星状细胞凋亡，从而降低胶原等细胞外基质的合成[6]。不论以何种策略干预肝纤维化的发生发展，细胞因子网络调节对肝星状细胞活化的作用始终处于主导地位，是调控肝纤维化的主要手段。
（2）巨噬细胞能够调控肝星状细胞的活化
巨噬细胞是肝脏炎症反应中最重要的效应细胞，也是肝脏多种细胞因子的主要来源。研究表明：巨噬细胞能调节肝星状细胞的功能和控制基质胶原的降解，在肝纤维化的发生发展中发挥重要的调控功能。肝内巨噬细胞包括肝脏中的Kupffer细胞和来自血液的单核细胞。在肝脏受到损伤时，巨噬细胞产生炎症反应并合成分泌转化生长因子-beta;1（Transforming growth factor-beta;1，TGF-beta;1）及血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor, PDGF），刺激肝星状细胞活化和增殖，促进间质纤维胶原的合成，进一步导致纤维化的发生发展[7]。在不同的内环境作用下巨噬细胞具有高度的可塑性，通常将其分为M1和M2型。M1型巨噬细胞合成和分泌TNF-alpha;、IL-1、IL-6 等促炎细胞因子，在最开始的炎症反应中起主导作用；M2型巨噬细胞主要合成和分泌抗炎细胞因子IL-10和TGF-beta;1，抑制炎症反应和参与组织修复，促使纤维化基质成分形成[8]。有研究表明，在肝纤维化发展过程中，无论是M1型还是M2 型巨噬细胞，都能促进肝星状细胞的活化并使其表达更多的纤维化相关基因[9]。肝星状细胞活化后，会以旁分泌的形式募集大量的巨噬细胞，刺激M1型巨噬细胞产生更多的炎症因子，刺激M2 型巨噬细胞产生更多的抗炎性细胞因子，在活化的星状细胞和免疫细胞之间形成一个正反馈的环路[10]。
因此，在肝纤维化的发生发展中，肝星状细胞被认为是“主要执行者”，而巨噬细胞被认为是“主要调控者”。探究巨噬细胞与肝星状细胞相互作用的分子开关及其调控机制并且寻求抑制这种相互作用的有效途径将可能是治疗肝纤维化的关键。
（3）维生素D受体（Vitamin D receptor, VDR）可能是巨噬细胞与肝星状细胞之间相互作用的分子开关
