BRD9小分子抑制剂的设计与合成
研究目的
表观遗传学的发展对于抗肿瘤的研究方向提供了新的方法和思路。研究比较透彻的表观遗传机制是DNA修饰和组蛋白修饰，针对组蛋白修饰的乙酰化/去乙酰化过程，含Bromodomain结构域的基因表达调控蛋白依赖此结构域识别乙酰化组蛋白，参与基因表达信号通路，一旦功能失调，会形成炎症和肿瘤等疾病。其中BET蛋白家族已经成为疾病治疗靶点中的焦点。目前文献报道的BET Bromodomain抑制剂(如( )-JQ1)多数没有这种选择性，属于泛BET Bromodomain抑制剂，它们对BET蛋白家族成员之间没有明确的选择性，长期使用可能会产生一些无法预料的毒副作用。为了解决泛BET Bromodomain抑制剂不明确的毒副作用，一方面，寻找高选择性的BET抑制剂，另一方面，相对于BET抑制剂，非BET抑制剂研究相对较少也激励着非BET Bromodomain抑制剂的开发。如BRD7/9，CBP/P300， SMARCA2/4 and PB1(5)等。因此，找到高选择性的非BET活性小分子抑制剂对于阐明相关蛋白的生物作用、寻找药物靶标进而设计出合理的疾病治疗策略具有重要意义。本研究跟踪各大制药企业以及研究机构的最新研究成果，针对近年来发现的新靶点BRD9，期望设计并合成一系列高选择性的活性抑制剂小分子，从而探究BRD9蛋白在肿瘤疾病模型中的具体作用。
研究背景
作为人类最常见的三大疾病之一，癌症死亡率高，全球每年死亡人数1000万人，中国每年有110万人死于癌症。尤其是晚期癌症，目前仍未有特殊有效的根治方法，许多癌症发病的原因仍未明确。人类基因组计划（Human Genome Project）完成后，基因的表达调控成为了了解肿瘤发生机制的关键途径之一。研究发现，基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于改变基因表达的表观遗传修饰。近年来，表观遗传学对于抗肿瘤的研究方向提供了新的方法和思路。
表观遗传学的概念是1942年由Waddington提出的，表观遗传学是与遗传学相对应的概念，是指 DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖中能稳定遗传下去。
研究比较透彻的表观遗传机制是DNA修饰和组蛋白修饰，它们与DNA折叠和修复密切相关，能够直接影响多种基因的表达。组蛋白修饰可以影响组蛋白与DNA或其它生物分子的相互作用。组蛋白中常见的修饰种类包括组蛋白乙酰化/去乙酰化、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化和磷酸化。这些修饰被定义为组蛋白密码。在细胞周期过程中，组蛋白密码影响基因表达和染色质结构，它们通过写-读-擦（write-read-erase）机制调控基因的转录，当调节机制失效时，炎症和肿瘤等疾病就可能发生。
组蛋白乙酰化是基因转录活性的标志，乙酰化中和正电荷，降低组蛋白对电负性DNA的亲和力，使染色质结构开放，易接触，利于基因转录。组蛋白乙酰化主要涉及两类酶，组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）, HATs催化赖氨酸乙酰化，被定义为写, HDACs催化去除乙酰基，被定义为擦。某些蛋白识别乙酰化组蛋白，干预基因的表达，被定义为读。蛋白读都包含Bromodomain结构域，依赖此结构域识别乙酰化组蛋白，参与基因表达信号通路，一旦功能失调，会形成炎症和肿瘤等疾病。
Bromodomain结构域是一个序列高度保守的由约110个氨基酸构成的功能蛋白结构域，蛋白由四个alpha;螺旋(Z，A，B，C)和两个Loop (ZA，BC)组成，能够形成疏水区域，识别乙酰化的赖氨酸残基。晶体结构表明，底物多肽伸入alpha;B, alpha;C 和loop ZA形成的疏水口袋，保守的天冬酰胺与乙酰基形成氢键。
人体内发现61种Bromodomain结构域，分布于46种不同蛋白中，多数为核蛋白，蛋白被划分为八大家族，其中BET蛋白家族已经成为疾病治疗靶点中的焦点。
