开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题的意义和目的
随着人口老龄化的发展，脑缺血疾病逐渐成为危害中老年人身体健康的严重疾病。源于脑血流中断的缺血性中风是全球发病率和死亡率的第二大疾病【1】。许多神经保护药物候选物已经在临床前和临床研究中进行了测试，但不幸的是，没有一种临床上成功。为寻找能够有效解决脑缺血问题的药物，我们预设计合成NOS抑制剂川穹嗪硝酮衍生物，以期达到治疗脑缺血的效果。
川芎嗪（TMP）是中国传统中药川芎的一种生物活性成分，临床上广泛用于治疗心脑血管疾病。 TMP对帕金森病（PD），阿尔茨海默病（AD）和缺血性中风等神经退行性疾病具有治疗作用，TMP的精确神经保护机制尚未完全了解，但已被证实与其相关维持线粒体功能的能力，清除自由基，增加氧化还原蛋白的转录和保护抗氧化酶的能力【2】。另外，TMP具有优良的进入脑的能力。证明TMP有效地渗透血脑屏障（BBB），在静脉注射后10-120分钟时产生逐渐更高的脑/血比率，因此在治疗脑缺血方面具有其独特的作用。
Nitrones是一类自由基捕获剂，已被证明具有治疗潜力【3】，可用于包括中风，AD和PD等多种疾病。N-叔丁基-alpha;-苯基硝酮（PBN）和NXY -059是两种代表性的硝酮化合物。 NXY-059在各种动物中风模型中评估疗效显着，但由于其交叉能力差而无法进行第二期III期临床试验，因此PBN可减少脑梗塞之前，我们已经报道了一种TMP硝酮缀合物，名为alpha;-四甲基吡嗪基-N-叔丁基硝酮（TBN），它很容易穿过BBB并显示出有效的自由基清除能力，保护神经元和大鼠患有缺血性中风和PD。
二、研究动态发展
二十世纪八十年代，哺乳动物体内一氧化氮（NO）的发现是生命科学史上的重大进展。1992年，NO被美国Science杂志评为明星分子；1998年，美国学者Furchgott，Ingnarro和Murad因各自在NO生物学研究中获得的重大发现而分享当年的诺贝尔生理学和医学奖。NO是一个多功能的气体信使分子和高活性的自由基，在体内由L-精氨酸、NaDPH和O2，在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下生成。大量研究表明，NO作为信使物质参与多种生理和病理过程，在心血管、神经、免疫等系统等发挥极其重要的功能。
典型的NO信号传导通过激活鸟苷酸环化酶引起cGMP的增加，从而通过松弛血管平滑肌达到舒张血管的作用。 最近发现，NO还参与GABA和5-HT神经传递，神经发生，线粒体信号传导和翻译后蛋白质修饰。 在脑缺血期间，细胞内Ca2 的显着增加通过钙调蛋白结合伴随着ROS的产生和促凋亡途径的激活而引起NOS活性增加。NO在缺血性卒中中的总体作用尚不明确; 吸入的NO在脑缺血中显示出临床前疗效【4】，并且观察到由NOS产生的内源性NO具有相似的有益效果，然而NOS可以在缺血条件下通过直接氧化或氧化辅因子而解偶联产生O2，其被NO清除以形成高反应性过氧亚硝酸盐。 这种现象最初是在eNOS中观察到的，但是从各种NOS亚型中检测到。 能够在具有NOS功能障碍的组织中显示pan-NOS抑制剂Nomega;-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NaME）抑制O2的产生。 施用于具有功能性NOS的组织的L-NaME增加了O2的产生，然而，这表明NOS抑制功能失调的靶向方法优于总NOS抑制。 用于nNOS或iNOS的异构体特异性抑制剂在动物模型中显示出体内每搏输出量降低，而泛NOS抑制剂显示出混合结果 这可能是由于功能性NOS的抑制以及未偶联的NOS，其可导致局部副作用，这限制了它们在局部缺血中的保护作用【5】。
清除氧化性物质的抗氧化剂分子，如依达拉奉，EbSelen，和尿酸【6】已经显示临床前缺血的临床前景，但在临床应用中已经不足。 硝酮NXY-059已进入III期临床试验阶段，在急性缺血性卒中治疗无效前表现出良好的安全性和耐受性。
