课题名称 酸性鞘磷脂酶抑制剂的设计与合成课题性质 ■ 基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究一、研究、解决的问题神经酰胺是体内重要的鞘脂，不仅可以作为细胞膜的组成成分，还可以作为脂质信号分子参与细胞的生长、分化、增值和凋亡等生命过程。
酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase,aSMase）催化鞘磷脂水解为神经酰胺，是体内应激条件下神经酰胺生成最快最直接的途径该酶通过诱导神经酰胺的过度生成，促进炎症，细胞凋亡及铜绿假单胞菌等病原体感染，参与动脉粥样硬化、糖尿病、囊性纤维化及肥胖等多种疾病的发生发展，是一个潜在的药物靶标。
但是目前已报道的aSMase抑制剂很少并且均没有用于临床或临床前研究。
本课题拟在前期基础上，进一步优化先导化合物，发现高效高选择性aSMase直接抑制剂，为抑制剂的开发和相关药理学研究提供基础。
二、研究手段 通过各种数据库查找相关文献进行分析研究及设计，并通过实验合成化合物。
三、文献综述1、鞘磷脂酶鞘磷脂酶( sphingomyelinase，SMase)是鞘磷脂(sphingomyelin，SM)水解酶，为一种糖蛋白。
在哺乳动物体内，随着pH环境的不同，其有3种表现形式:酸性鞘磷脂酶 (ASMase)、中性鞘磷脂酶(NSMase)及碱性鞘磷脂酶(Alk-SMase)。
其中，SMase的生物学活性占SMase总活性的90%，其对体内神经酰胺(CE)的产生起重要作用; 根据所在部位的不同，其又可分为胞内ASMase(LASMase，以下均简称ASMase)和分泌于胞外的分泌型ASMase(SASMase）两类，它们均由相同基因转录而来，具有相同功能。
ASMase主要存在于溶酶体膜内侧，可经肿瘤坏死因子-alpha;(TNF-alpha;)、白介素-beta;(IL-beta;)、干扰素-gamma;(IFN-gamma;)等细胞因子以及氧化刺激、离子辐射、紫外线照射、热撞击、创伤、细菌感染和化学试剂等激活，水解胞膜上SM的磷酸二酯键，产生CE。
虽然CE在体内也可由其他生物途径合成， 但研究发现，ASMase 水解SM，是体内产生CE最快、最直接的途径。
