BET蛋白小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价文献综述

 2023-01-13 05:01

BET蛋白小分子抑制剂的设计与合成

肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害,从而激活原癌基因和(或)灭活肿瘤抑制基因,加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变,继而引起表达水平的异常,使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生,经过一个漫长的多阶段的演进过程,其中一个克隆相对无限制的扩增,通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化),从而获得浸润和转移的能力(恶性转化),形成恶性肿瘤。

肿瘤的治疗方法包括手术治疗,放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展,但临床上仍以化学治疗为主。在对肿瘤的研究过程中,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展,为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路和新的作用靶点,如拓扑异构酶、金属基质蛋白酶、芳构酶以及肿瘤信号转导通路中的各种激酶,如赖氨酸激酶、酪氨酸激酶、C-Met激酶等。从而涌现出一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物。特别是近20年来,由于计算机辅助技术、现代合成技术、生物技术的应用,使得药物设计更加合理化,药物设计已深入到分子水平。

基因表达的表观遗传调控是一个动态的和可逆的过程,可以建立正常的细胞表型,也有利于人类疾病。[1]在分子水平上,表观遗传调控涉及DNA的分层共价修饰和蛋白质包裹的DNA,如组蛋白。表观遗传学机制已长期被知道涉及癌症,开始语观察到在大多数癌症中DNA甲基化作用发水平急剧改变。虽然癌症根本上是一种遗传疾病被不可逆地基因组突变驱动随后激活原癌基因或肿瘤抑癌基因失活,在癌症中有越来越多证据许多表观遗传学调节蛋白质失调,和癌症表观基因组内组蛋白标志是全局和局部地改变。

自从1964年首次描述组蛋白乙酰化作用,它已经被确定为一个被两个酶家族(组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs))以彼此对抗方式调节的高度动力学过程。HATs用乙酰-CoA作为辅助因子和催化一个乙酰基转移至组蛋白蛋白质上赖氨酸侧链的ε氨基。它中和赖氨酸上正电荷,因此减低从DNA核心核小体突出的组蛋白尾的亲和力。其结果是,染色质采用更松弛的结构,使转录机制得意补充。HDACs和HATs起相反作用,逆转赖氨酸残基乙酰化作用,恢复其正电荷和使局部染色质结构稳定。

组蛋白赖氨酸乙酰化作用的各位点中,组蛋白4的赖氨酸(H4K16,H为组蛋白,K为赖氨酸)在染色质折叠的调节中和从异质染色质转换为常染色质显得至关重要。[2]除了组蛋白尾的乙酰化作用,组蛋白(例如H3K56)蛋白质球状核心内有几种赖氨酸底物,提示乙酰化作用也可直接影响在组蛋白和DNA之间的相互作用。[3]有证据组蛋白乙酰化作用,尤其是H4K5和H4K12,在组蛋白组装和沉积到DNA时对分子伴侣的识别很重要。

组蛋白乙酰化作用还通过提供涉及基因激活的蛋白质结合位点来促进转录。特别是,含溴结构区[bromodomain]家族蛋白质识别(即读)组蛋白蛋白质内修饰的赖氨酸残基。溴结构区是一个在不同类别的蛋白质通过转录共激活作用联合它们重要部分时常见的部位,辨别和结合至组蛋白蛋白质内乙酰化赖氨酸残基溴结构区的能力对其活性有关键作用。[4,5]

BET蛋白是重要的基因转录共调控因子,它含有的Bromodomain结构域可特异性识别组蛋白末端ε-N乙酰化的赖氨酸位点。人源BET蛋白存在BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四种亚型。越来越多的研究显示,BET蛋白家族成员在肿瘤的发生发展过程中发挥了重要作用。BET蛋白与多种肿瘤存在密切联系,尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用,一定程度上突出了BET蛋白的抗肿瘤研究的必要性和紧迫性。

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