开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
近来，反义寡核苷酸（AsON）、小干扰RNA（SiRNA）以及质粒DNA这些大分子单链和双链核苷酸类药物在各类疾病治疗中展现出美好的应用前景。核苷酸类药物可以用于治疗恶性肿瘤、神经性疾病、心血管疾病以及代谢系统疾病等，并且已有部分核酸药物进入临床试验或应用。其中，1998 年 Fire 等发现的可以特异性沉默基因表达的双链 RNA，作为一种转录后基因沉默手段在各类疾病的治疗中更是显示出其巨大的治疗潜力。
然而siRNA（Small interfering RNA）临床应用中最主要的瓶颈在于其稳定性较差，且缺乏有效的靶向转运策略。SiRNA治疗若要达到很好的治疗效果，它需要克服很多的生理学障碍，例如快速肾消除、核酸酶降解、非靶组织的分布、低细胞摄取率以及溶酶体内降解。针对SiRNA体内转运的劣势，研究者开发各种新型的递送载体来尽可能发挥SiRNA的最大疗效。
目前，siRNA 转运载体主要分为病毒及非病毒两类，鉴于病毒载体存在潜在的致突变、致癌及引发宿主免疫反应等不良效应，使得非病毒载体的改建成为 siRNA 转运载体开发领域的研究热点。非病毒载体的来源广泛，可以是各种分子量的聚乙烯亚胺（PEIs）、聚左旋赖氨酸（PLLs）、聚精氨酸、壳聚糖，阳离子枝状聚合物（PAMAM dendrimers）、阳离子脂质以及无机纳米材料，SiRNA与这些材料或其衍生物形成的递送载体通过静电吸附作用形成纳米粒，被有效递送至靶点产生疗效。
在各类阳离子材料中，分枝状PEI因其高SiRNA转染效率而备受研究者的亲睐。PEI不仅有极高的正电荷密度，能高效负载SiRNA，更具有质子海绵效应，能有效帮助SiRNA抵抗溶酶体降解，同时作为阳离子聚合物本身较阳离子脂质具有更高的稳定性，然而这类阳离子材料也有着致命的缺点，即强细胞毒性。因而出现越来越多的研究项目目的于利用PEI的高SiRNA转染效率以及对SiRNA的防核酸酶以及溶酶体内降解作用，同时降低其细胞毒性。将不同碳链长度的疏水性烷基链修饰于小分量枝状PEI（600）负载SiRNA，不仅能自组装形成纳米粒被细胞有效摄取，实现SiRNA的高效转染，同时大大降低了PEI（600）的毒性。制备PEG (2k)PEI (25k)偶联物，与ROCK-II-siRNA形成离子复合物PEGPEI/ROCK-II-siRNA，PEG降低PEI的毒性，而PEI保持了对SiRNA的高效转染。同时也有文献总结低分子量PEI较高分子量PEI毒性明显降低，同时因为低分子量PEI在低毒的前提下可以提高与SiRNA的氮磷比，所以低分子量PEI复合的SiRNA能具有更高的转染效率，再者合成的PEI为生物不可降解材料，而小分子PEI能通过肾脏从体内清除，所以低分子量的PEI能有更广的应用潜质。
然而在各种规避PEI毒性的制剂手段中，多糖因其为天然生物材料，具有良好的生物相容性和非免疫原性，并且可以通过简单的物理或化学手段与PEI结合，成为降低PEI/SiRNA复合物毒性的首要选择。葡聚糖、壳聚糖、透明质酸、环糊精等各类多糖及其衍生物在这方面的应用皆有报导。而其中透明质酸是优良的抗肿瘤系统载体材料，有着其独特的优势。
透明质酸（hyaluronic acid, HA）是一种呈线性带负电的糖胺聚糖，由重复的双糖单元葡糖醛酸与N-乙酰葡糖胺通过beta;-1,3或1,4糖苷键连接而成。人体和动物体内广泛存在HA，在润滑关节、连接结缔组织中发挥重要作用，并且可维持细胞外基质结构及调节细胞内活动。近年来，研究发现，HA越来越多得被应用到抗肿瘤递药系统中，主要在于HA具有以下优势：
① 高度的安全性：HA作为天然高分子材料，具有生物相容、生物可降解、无任何免疫原性的优点。
② 广谱肿瘤细胞靶向：HA高分子材料本身对肿瘤细胞具有独特的识别和靶向性，该特性在其他合成或天然高分子材料中极为少见。绝大多数肿瘤（如卵巢癌、头颈部癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、直肠癌、结肠癌、白血病等）细胞由于其生长、增殖或转移的需要，表面高度表达CD44、RHAMM等受体，HA主要与CD44受体特异性结合（部分和RHAMM受体结合）而被内吞至细胞内。目前已证实，将游离HA吸附在纳米载体表面，或是将HA与药物化学偶联，或是将HA与其他高分子偶联制备药物载体，皆可借助HA对肿瘤细胞CD44受体的结合能力而实现药物的靶向递送。
③ 结构可修饰性：HA结构中含有大量的活性基团，如羧基、羟基和乙酰氨基等，为HA的化学修饰提供了足够的化学反应位点，主要修饰方法包括酯化、交联、接枝等。HA的化学可修饰性大大拓宽了HA在各领域的应用。
