诺西肽合成中间体iM的发酵工艺研究文献综述

一、课题解决的问题

本课题组前期将诺西肽生物合成基因簇中负责噻唑环合成的nosO基因敲除，以期待在体外和体内两个方面阐明诺西肽结构中噻唑环的形成机制。nosO基因敲除后新产生了诺西肽合成中间体iM，其对体外研究噻唑环形成至关重要，但iM的产量极低无法大量纯化制备。为解决诺西肽合成中间体iM发酵效价低的难题，本课题将对诺西肽合成中间体iM产生菌株的发酵工艺进行系统优化，通过溶氧、pH、培养基组成、消毒工艺、补料工艺的优化提高iM的发酵效价，并纯化制备，为诺西肽生物合成途径的研究提供物质基础。

二、研究方法和技术路线

本研究拟采用的研究手段：菌种复苏和保存技术、单菌落分离和纯菌培养、无菌操作技术、发酵罐放大培养、高效液相检测技术、数据处理和分析。通过上述有关的研究技术对诺西肽合成中间体iM的发酵工艺进行研究，研究技术路线如下图所示：

三、文献综述

诺西肽是一种硫肽类抗生素，而硫肽类抗生素是一类目前逐渐扩大的富含硫的高度修饰的天然多肽家族(1~3)，它的这一家族包含有将近100个成员，而诺西肽是其中一种典型的代表(4~5)。诺西肽包含一个大环，这是所有硫肽类的特点，它以吡啶为中心串联起一个含多种噻唑和脱氢酸的大环，如图1所示。它还有一个以吲哚酸部分为特征的侧环系统，这不同于单个大环类和二环类硫肽成员(6)。

诺西肽最常被用作饲料添加剂(7~8),促进动物(如猪、鸡、鱼等)的生长。仅以5-l0ppm的浓度加入饲料中就可以使禽畜的出肉率提高7%,也可加入鱼饵中防治鱼类的坏死性肠炎和加快其生长。肠道给药时,它具有用量低、抑菌范围广、动物体内不残留等特点,可明显促进鸡、猪、鱼等动物的生长,因此是一种理想的新型非吸收性动物饲料添加剂。有文献报道诺西肽还有抑制乙肝病毒抗原分泌,促进肝细胞生长的作用(9)。

图1诺西肽化学结构