萘醌并咪唑鎓盐衍生物的合成研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

（一）研究目的：

据世界卫生组织报告，肿瘤已取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。尽管诊断和治疗水平有所进步，因此，抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。在恶性肿瘤的治疗过程中，肿瘤的基因治疗已经成为一个新的治疗或辅助治疗的发展领域。Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的一个新成员，在几乎所有的人类肿瘤中高表达，而在正常终末分化的成年组织或细胞中不表达。Survivin表达的另一个独特性质是，其表达受细胞周期调控，在G2/M期有异常高的特异性表达。Survivin的功能意义表现在其能抑制细胞凋亡，促进细胞增生，并且与血管发生有关。Survivin与肿瘤的发生，抗肿瘤药物耐药性的产生及肿瘤预后都有一定关系。Survivin在肿瘤组织中高选择性表达的特点，使得靶向survivin的治疗能够精确定位于癌变组织，有效破坏癌变细胞特有的生存机理，诱导细胞凋亡、降低肿瘤的生长潜能。因此，以survivin为靶点的各种治疗技术正成为当今癌症防治研究的热点。目前，以survivin为靶向的肿瘤治疗主要有药物和基因治疗两个方向。还可应用化学小分子来抑制Survivin表达，或者抑制相应的抗凋亡蛋白Survivin的活性，显示抗癌活性。

(二)研究现状：

图一4,9-二氢-4,9-二氧-1H-萘并[2,3-d]咪唑衍生物

90年代，Kuo[1]设计合成了化合物1，N-1-乙基-2-甲基萘并[2,3-d]-咪唑-4,9-二酮，其对4种卵巢癌细胞，小细胞肺癌细胞等有高度选择性抑制增殖作用，从而揭示了所具有的抗肿瘤活性。在此基础上，他们又合成了一批N-1和C-2上有取代基的萘醌并咪唑取代化合物。这些取代的化合物对OVCAR-3卵巢癌，NCI-H522非小细胞肺癌，黑素瘤，HCT-116结肠癌，HL-60白血病细胞有显著的选择性。四个N-1位上芳基取代化合物：p-甲苄基（2），p-甲氧苄基（3），p-氟苯（4）和p-氯苯（5），在非小细胞肺癌，中枢神经系统癌，肾癌，白血病，肺小细胞癌和黑色素瘤细胞中都显示出很高的活性。而化合物1是所有衍生物里活性最高的。近年，日本山之内公司对这类副作用少的抗癌化合物做了深入研究，在1-位和/或3-位N原子上引入各种取代基，如烷基、醚基、芳基和芳杂环等，合成了大批同类衍生物，体外抗肿瘤筛选显示：1,3-位N原子上带有苯环或杂芳环等取代基的1,4-萘醌并咪唑鎓盐衍生物表现出优良的抗肿瘤活性和低毒性，从而开发出一类安全域广的抗肿癌新结构化合物。

这类4,9-二氢-4,9-二氧-1H-萘并[2,3-d]咪唑衍生物6~11等从结构上看，可认为是1,4-萘醌类衍生物，但毕竟有重大的结构区别，咪唑氮杂环封闭了VK3中2,3-双键，使其原有体内生物效应无法发挥，故4,9-二氢-4,9-二氧-1H-萘并[2,3-d]咪唑衍生物必然有新的抗肿瘤机制。深入研究表明，这类4,9-二氢-4,9-二氧-1H-萘并[2,3-d]咪唑衍生物6~11等被证实是小分子survivin抑制剂，其中YM155(6)抑制作用较强，诱导肿瘤细胞凋亡，在体内体外试验中,6对多种人肿瘤细胞有很好的抑制作用)。[2]目前，YM155在美国已进入III期临床研究，是目前已知的抑制survivin重要化学小分子之一[3],但临床效果不是很好,不能达到较好地治疗肿瘤细胞的作用。（三）研究内容：

我们对这类通过抑制survivin而表现出较强抗肿瘤活性的稠环咪唑鎓盐衍生物进行结构修饰，推测对醌结构和咪唑鎓盐结构可能是保持抗肿瘤活性所必须的基团。为了避开已有的专利保护范围，在保留萘醌并咪唑鎓盐结构的基础上，我们在2位引入芳乙烯基及甲基初步设计出本次研究的目标化合物的结构(如图二TM)，设计和合成一系列萘醌并咪唑鎓盐类新化合物，期望其有较好的抗肿瘤活性。

图二