布洛芬对新生儿动脉导管未闭疗效的循证药学及Meta分析
开题报告
新生儿由于动脉导管壁肌层发育不良，缺乏有利于动脉导管闭合的内皮下组织垫，导管收缩能力差，对血氧分压升高的反应，对前列腺素等松弛动脉导管的敏感性高，同时生后发生的低氧血症和酸中毒可使动脉导管收缩不良，诸多因素使得动脉导管易发生持续性开放，即动脉导管未闭（patent ducus arteriosus，ＰＤＡ）绝大多数足月儿动脉导管在生后４８ｈ内会功能性关闭，故生后７２ｈ仍未闭者称为ＰＤＡ。它可单独存在, 也可合并其他心内畸形, 其发病率占先天性心脏病5%~10%, 女性约是男性的2倍。
一、研究背景与综述
动脉导管的开放和闭合是由收缩因子和舒张因子共同发挥作用的结果。在胎儿期，导管通常都很高的内在张力。促进动脉导管收缩的因素还没有被确定。导管的内在张力是由于它的内部结构依赖或者不依赖于细胞外的钙离子。胎儿导管平滑肌比主动脉和肺动脉对钙离子的收缩作用更敏感。E1也在导管基本张力中起到作用。
导管内腔升高的血管压力（来自于收缩的肺血管床）在抵抗动脉导管收缩中起到重要的作用。胎儿的动脉导管同时也生成一些血管舒张剂来对抗导管本身的张力引起的收缩血管的作用。血管舒张剂PGs是主要的血管舒张剂。PG合成的抑制剂在体内体外都有收缩胎儿导管的作用。PG合成酶抑制剂的两个亚型COX1和COX2都在胎儿导管中表达。PGE2是导管产生的最有力的PG，也是最重要的收缩血管的前列腺素。动脉导管作为对血管扩张剂的极其敏感的血管对于PGE2的反应很特别。PGE2用过PGE受体（EP2、EP3、EP4）来舒张血管。在动脉导管中，三个受体通过激活腺苷酸环化酶参与了舒张的过程。细胞内CAMP浓度的增加降低了导管收缩蛋白对于钙离子的敏感性。此外，EP3也通过打开K-ATP通道使得肌肉超极化降低导管张力。
足月儿动脉导管闭合过程中，内皮先与弹力膜分离，细胞外基质在内皮下聚集，血管平滑肌细胞通过内弹力膜从中膜迁移至内皮，在内皮下形成的内膜垫增厚并堵塞血管腔。整个闭合过程可以分成两个时期：（1）在出生后前几个小时内，平滑肌收缩，动脉导管内腔功能性闭合（2）几天之后由于广泛的新生内膜增加造成结构性导管闭合。
早产儿的导管出生后不容易收缩。主要是因为对于NO和PGE2的敏感性相对高。主要是因为受体和下流的型号通路耦合。所以PG合成抑制剂（如吲哚美辛、布洛芬、甲芬奈酸）可以有效的促进早产儿的导管闭合。
目前已有的治疗方法有药物治疗和手术治疗。药物治疗主要针对早产儿、低体质量新生儿, 所用药物主要有布洛芬、吲哚美辛等, 可促进未闭动脉导管的闭塞。目前临床研究得到不同的结论。Clyman等认为新生儿在出生2~3年内未闭的动脉导管大部分会自行闭塞, 过早进行药物和手术治疗, 患儿并未明显受益。Neumann, R.等报道使用预防使用非甾体抗炎药可以增加动脉导管闭合率。Giniger等报道应吲哚美辛治疗早产儿可引起肾功能损害, Ohlsson等也有类似的报道。布洛芬在肾功能损害等方面优于吲哚美辛。但是布洛芬治疗动脉导管未闭属于超说明书用药，需要循证药学依据支持。
