注射用左亚叶酸钠生物等效性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1.研究背景

亚叶酸为叶酸的活性成分四氢叶酸的甲酰化衍生物。左旋亚叶酸是亚叶酸的生物活性左旋体。它参与不同途径的代谢过程，包括嘌呤、嘧啶核酸的合成及氨基酸的代谢过程，可用于预防叶酸拮抗剂类抗癌药物，如甲氨喋呤的副作用，还能与氟尿嘧啶联用以增加抗肿瘤活性。

2.国内外研究现状

英国药品与保健产品监管局（以下简称MHRA）于2008年3月19日授予德国MedacGmbH公司左亚叶酸注射液50mg/ml上市许可。根据MedacGmbH公司递交的申报材料显示，MedacGmbH公司的左亚叶酸钠被视为Isovorin（10mg/ml，左亚叶酸钙）的仿制药物，而Isovorin已经上市10年以上，临床使用安全有效，药物的风险收益比合理，因此批准该药上市。批准的适应症包括：减少叶酸拮抗剂类细胞毒药物，如氨甲喋呤的毒副作用或药物过量；与5-氟尿嘧啶联合化疗。

MHRA申报资料显示[[Levofolinicacid50mg/mlSolutionforInjectionorInfusion.MHRA.UK/H/0962/01/DC:28-31]]，德国MedacGmbH公司申报该产品上市仅递交了左亚叶酸钠、左亚叶酸钙（Isovorin）和亚叶酸钠进行的生物等效性研究，批准此药临床方案为：采用注射用左亚叶酸钙、注射用亚叶酸钠为对照，比较三者在健康受试者的药代动力学参数。该试验为单中心、单盲、3种治疗、3个周期、交叉设计，以HPLC检测血中d型-甲酰四氢叶酸（简称d-CHO-THF，为非活性成分）、l型-甲酰四氢叶酸（简称l-CHO-THF，为活性成分）和主要代谢产物甲基-四氢叶酸（简称CH3-THF）。给药剂量为：左亚叶酸钠100mg/m2（按左亚叶酸计），亚叶酸钠200mg/m2（按亚叶酸计），左亚叶酸钙100mg/m2（按左亚叶酸计）。统计分析结果表明：左亚叶酸钠与左亚叶酸钙、亚叶酸钠三个药物的AUC和Cmax指标90%的可信区间在80-125%之间，说明三个药物具有生物等效性。

3.研究目的（拟解决的问题）

评价男性健康受试者单次静脉滴注上海A公司研制的注射用左亚叶酸钠（受试制剂T）和市售注射用左亚叶酸钙（参比制剂R1）、市售注射用亚叶酸钠（参比制剂R2）的药代动力学特点和生物等效性。

4.研究手段

本临床试验参照MHRA2008年批准该药的临床试验方案，拟以左亚叶酸钙、亚叶酸钠为对照药，评价与本品的临床生物等效性。研究将采用开放、随机、二重33拉丁方交叉试验设计，24名男性健康受试者随机分成6组，每组4名，所有受试者将分三周期分别单次给予受试制剂注射用左亚叶酸钠100mg/m2（以左亚叶酸计）或参比制剂市售注射用左亚叶酸钠100mg/m2（以左亚叶酸计）、市售注射用亚叶酸钠200mg/m2（以亚叶酸计）。每两次给药周期间至少有7天的清洗期。