SHP2变构抑制剂的合成文献综述

述 理论研究开题报告内容： 一、研究的问题 SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的重要成员之一，参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。

大量的临床和基础研究显示，在努南综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变或高表达，因此SHP2已成为肿瘤药物治疗的重要靶点。

研究发现其催化抑制剂因选择性差和生物利用度低未得到进一步发展，而通过稳定SHP2非活性构象的变构抑制剂能克服成药性问题。

因此本课题将通过对SHP2的结构研究，对其变构抑制剂进行结构优化和改进，并完成目标化合物的合成与结构确证。

二、文献综述蛋白质可逆磷酸化调控是细胞信号传导中最广泛普遍的调控方式，其中酪氨酸磷酸化是一种动态、可逆的翻译后修饰，由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatas, PTP)协调控制，对调节细胞存活、增殖、迁移和分化等生命活动起着至关重要的作用[1]。

PTK与PTP活性失衡导致的酪氨酸磷酸化异常会引起包括恶性肿瘤、炎症在内的多种疾病，因此，抑制PTK和PTP的活性已经成为肿瘤靶向治疗的重要策略之一，但与PTK相比，PTP作为抗肿瘤靶点的药物开发则遇到了更多的挑战。

作为哺乳动物信号传导中的关键控制元件,蛋白酪氨酸磷酸酶催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，其生物学功能的偏差会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。

含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase, SHP2）属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员，是由PTPN11基因编码的胞内非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，含有2个串联的Src同源结构域（分别是N-SH2和C-SH2）、1个具有催化功能的PTP结构域和带有2个磷酸化酪氨酸位点的C-末端尾部[2]。

在通常状态下，N端的SH2结构域会与PTP结构域相互作用形成一种自抑制的构象，当SH2结构域与酪氨酸磷酸化的生长因子受体结合后会解除SHP2的自抑制构象，形成开放的活化状态从而激活PTP结构域的去磷酸化功能，活化的SHP2可以激活RAS-细胞外调节蛋白激酶（extracellular signalregulated kinase, ERK）信号通路，而激活该信号通路对癌细胞的生长和存活非常重要，几乎所有的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）都通过激活SHP2来启动RAS-ERK信号通路，因此SHP2是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白，SHP2抑制剂有潜力成为广谱抗癌药物[3]。

经研究表明，SHP2可以通过结合程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1, PD-1）和B、T淋巴细胞衰减因子（B-and T-lymphocyte attenuator, BTLA）等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化，SHP2抑制剂可作为抗体药的重要补充进行肿瘤免疫治疗。