开题报告内容：
一、研究背景
原发性肝癌（PLC）是人体消化道常见的一种恶性肿瘤，在病例组织学上可以将其划分为胆管细胞型肝癌（ICC）、肝细胞型肝癌（HCC）以及混合型肝癌三大类。其中最常见的是HCC，占世界原发性肝癌的70%-90% ，严重威胁着人们的生命健康[1]。肝细胞癌是异质性侵袭性肿瘤，在疾病的早期阶段，手术切除，肝移植和局部消融被认为是主要治疗方法[2]。然而，接受切除或局部消融治疗的患者中，高达70％的患者在5年后出现肿瘤复发。且对晚期患者的治疗应答率低[3]。在过去的十年中，晚期肝癌的治疗有了显著的改善，研究表明索拉非尼对改善晚期肝癌患者预后情况有帮助[4]，目前，索拉非尼已成为晚期肝细胞癌的标准全身疗法。
索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其作用机制包括抑制MAPK / ERK介导的细胞增殖和由VEGF信号驱动的血管生成[5]。不仅可以通过阻断Raf / MEK / ERK通路抑制肿瘤细胞的增殖；也可通过抑制肿瘤血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，间接地抑制肿瘤的生长。此外，索拉非尼还可以调节某些凋亡蛋白和凋亡调节蛋白进一步促进肿瘤细胞凋亡。但索拉非尼作为口服药物，水溶性差，生物利用率低，存在正常组织的非特异性吸收等问题，患者在使用过程中可能出现中性粒细胞减少、高血压、肾功能损伤等影响生活质量的不良反应。因此，需要设计新的给药系统提高索拉非尼的生物利用度，改善靶组织吸收并降低索拉非尼的副作用，提高患者依从性。
近年来，多种纳米制剂（如脂质体，聚合物胶束，纳米粒等）在肿瘤的治疗领域发挥着重要作用，与传统制剂相比，纳米制剂具有以下优点：（1）能装载难溶性药物，提高生物利用度；（2）可通过使用不同材料实现长效、缓释、控释等不同效果；（3）粒径合适，可通过EPR效应被动靶向至肿瘤部位[6]；（4）载体可修饰等优点。其中，以乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体的聚合物纳米粒能够达到缓释药物的效果，且根据聚合物的比例，可调整缓释时间[7]。该材料的最终降解产物为二氧化碳和水，安全性高[8]，被广泛应用于肿瘤治疗。
肿瘤组织的EPR效应虽然可以被动靶向纳米粒子进入肿瘤组织，但这种方式只能增加纳米粒在肿瘤间质空间的累积，不能促进细胞摄取纳米粒[6]。显然，仅将索拉非尼改造成纳米制剂并不足以显著改善肿瘤的治疗情况。针对这一问题，考虑到纳米载体表面可修饰的特性，在纳米粒子表面连接特异性配体，与肿瘤细胞表面表达的特异性受体相互作用，可将纳米粒主动靶向至肿瘤部位，并减少药物的非特异性吸收。
人体对肿瘤细胞的免疫清除过程中最重要的细胞是T淋巴细胞，T淋巴细胞的激活需要双信号同时存在，若共刺激信号缺失，T淋巴细胞将会进入无应答状态，进而发生凋亡。目前已有多项研究表明PLC的发生、发展和转移不但与多基因突变存在明显的关联，还与肿瘤细胞的免疫逃逸以及异常细胞通路存在明显的联系[9-11]。肿瘤细胞能够通过多种策略避开宿主的免疫监视和杀伤，例如构建强免疫抑制肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TEM）以促进肿瘤细胞的生长以及帮助肿瘤细胞免疫逃逸。
肿瘤微环境是由包括成纤维细胞和免疫细胞在内的非肿瘤细胞和这些细胞分泌的相关细胞因子所构成的异质性环境，与正常组织和细胞相比，肿瘤细胞的微环境多表现出高浓度酶、缺氧，高酸度和还原性等特点[12]。在肿瘤免疫微环境里，参与免疫调控的细胞亚群有免疫防御系统的巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞和发挥抗原呈递作用的树突状细胞等。在肿瘤微环境里的细胞因子不但可以直接促进肿瘤细胞的生长，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，协助发挥抗凋亡功能等，还可以间接对血管生成、肿瘤微环境的调节产生影响。
在这些细胞因子中，TGF-beta;1 所调控的 Smad3，与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)，以及 MDSCs中激活的 COX-2-PGE2 信号可以使 PD-L1 的表达得到促进和增强，而PD-L1 可对T细胞的活性产生显著抑制，能够对肿瘤细胞的免疫应答产生抑制作用，促进免疫抑制性微环境的生成[13-14]。在细胞层面，对肿瘤细胞而言，瘤微环境可以长时间刺激肿瘤细胞对 PD-1 进行高表达，大量的PD-L1 和相关配体发生结合之后能够进行抑制信号的传递。此时机体内细胞毒性T淋巴细胞的增殖发生下降，介导该种细胞的凋亡，产生对淋巴细胞的抑制作用。这种抑制作用会成为肿瘤免疫逃逸机制中的一部分，对各种癌症的发生都有一定的促进作用[15-17]。在治疗时选用 PD-1/PD-L1 抑制剂，使得肿瘤免疫反应负调节被阻断，同时肿瘤细胞对应的效应 T 细胞的杀伤力和敏感性以及肿瘤细胞的免疫原性都得到有效的提升，机体的抗肿瘤免疫应答能力可以跟着得到增强，达到精确杀伤，清除肿瘤细胞，监视控制肿瘤的生长和转移的免疫治疗目的。
通过激活PD-1/PD-L1 信号通路有助于免疫抑制性肿瘤微环境的形成，促使肿瘤细胞避开机体的免疫监测和杀伤，相应的，通过将 PD-1/PD-L1 信号通路加以阻断能够导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成，促使机体抗肿瘤免疫效应得到显著的增强，达到免疫治疗的目的。
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