化合物AX的肌肉刺激毒性试验文献综述

一、课题背景

药物安全性评价是要采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药，发现并评价药物对动物机体潜在毒性作用、毒性表现、靶器官损伤的可逆性。新药临床前安全性研究是新药开发的重要前提，也是药品质量的可控性、安全性及有效性的主要标志。其中，新药临床前毒理学涉及全身毒性和局部毒性的研究，为新药临床安全用药提供实验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。虽说一个理想的药物应该具有高度的特异性，但实际上一个药物往往是比较广泛的作用于机体的许多组织和部位，除了对某一特定疾病的治疗作用之外常伴有其他药理活性，这种药理活性统称为毒副作用。

近年来，随着人们对药品安全的关注，制剂安全检查也变得尤为重要。其中，刺激性实验是制剂安全试验项目之一，主要用于考察使用药品后，是否会引起机体组织的红肿、充血、变性、坏死等刺激症状，以判定制剂的局部毒性大小，为选择合理给药方法和适当给药剂量提供参考，或采用适当措施减少或消除其刺激。注射剂因其无首过效应、起效快等优点，是现今使用较多的一种给药途径，但也因其特点，一旦注射剂出现安全性问题，临床救治极为困难，所以对其安全检查项目也更为广泛严格。注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等，其中，兔腿肌肉注射常用于注射剂的刺激性试验。此外，作为新药研制的局部用药，对用药部位要进行局部刺激试验，用肉眼观察及镜检组织切片，测试药物的刺激性。所以，本次实验的目的即是测试化合物AX通过肌内注射给药时，对于机体的局部刺激性，以确定其单次给药或重复给药的方式和给药剂量。

二、要解决的问题

1. 如何准确地找到兔的股四头肌；

2. 如何进行有效的分组，使得到的对比数据有意义且更为全面；

三三三、可行性分析

本实验室实验动物充足，设施较完备，可开展动物实验、药理毒理实验和各项分

子实验，本课题给药造模的时间较短，能在实习期间完成。

四、研究方法和内容

1. 样品及对照品准备

样品：化合物AX，粉末状物质，临用前吸取定量的0.9%氯化钠注射液加至所装容器中，得到相应浓度的供试品溶液，按试验需求，配制相应体积的受试液，集中收至已灭菌的容器中，供实验使用。

对照品：0.9%氯化钠注射液

2. 实验动物准备

新西兰兔，刺激性实验研究中公认的标准动物，肌肉刺激性实验推荐使用兔。将筛选得到的合格兔称重，并进行随机分组，以便后期实验。

3. 实验内容

3.1 给药

为尽可能暴露本样品对肌肉的刺激性，更好地研究化合物AX,本次实验分别设置了低剂量组和高剂量组，同时还设有单次给药组和多次给药组。

本实验采用同体左右侧自身对比法，设低剂量组每次每只左侧股四头肌内注射给予低浓度供试品1mL,右侧股四头肌内注射给予0.9%氯化钠注射液1mL；高剂量组每次每只左侧股四头肌内注射给予高浓度供试品1mL，右侧股四头肌内注射给予0.9%氯化钠注射液1mL。

3.2 一般临床症状观察

包括兔的外观特征、一般行为活动、精神状态、呼吸状态、给药部位及周围组织有无红肿、出血、淤血、坏死等情况。给药期间每天给药前及给药后6小时内分别至少观察一次，恢复期内每天至少上午观察一次。

3.3 解剖及组织病理学检查

解剖前对注射部位肌肉及周围组织肉眼观察有无充血、红肿、变性、坏死等。观察结束后动物吸入过量CO2实施安乐死，解剖取出股四头肌、纵向切开，肉眼观察局部反应毒性，按一定标准计算肌肉刺激性总反应级，计算平均值，判断刺激等级，并进行组织病理学检查。若同一剂量组内实验兔各股四头肌反应级的最高与最低之差大于2，应另取动物重新试验。

五、工作计划

2月28日3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。

3月18日5月10日：完成样品准备、实验动物准备、给药、解剖及后续观察、组织病理学检查实验工作。

5月11日5月20日：完成毕业论文的撰写工作。

5月21日6月03日：完成毕业论文的评阅与修改工作。

6月04日答辩前：完成毕业论文的校对等工作。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理局.《药物非临床研究质量管理规范》,2003年09月

[2] 国家药品监督管理局.化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[S].2014：19-21

[3] 金毅.统一肌肉刺激性试验实验方法的建议.中国新药杂志[J].2013，22（08）：878-879

[4] 李培忠.一般药理学研究在临床前药效学评价中的意义[J].军事医学科学院院刊.1983年(S2)：43-44

[5] 陈丹,石佑恩，胡媛等 日本血吸虫双价DNA疫苗肌肉刺激和全身过敏试验[J].中国血吸虫病防治杂志，2008年(02)：85-87