- 文献综述（或调研报告）：
铜的神经毒性研究进展
摘要：铜是人体必需的微量元素之一，并在人体的生长发育过程中起重要的作用。但游离态铜离子具有强氧化性，过高的铜离子水平可破坏脑内环境的氧化-还原平衡，与某些神经退行性疾病可能存在病因学上的密切关联。
关键词：铜；神经毒性
前言： 铜是人体必需的微量元素之一，在人体中含量为 0.0001%，仅次于铁和锌位居第三位[1]。人体内的铜主要是以铜蓝蛋白、铜伴侣蛋白的形式存在，游离铜离子的含量很低，甚至少于 10-18 M [2]。并与许多中枢神经系统酶的功能相关。通过铜蓄积可以导致铜中毒，如肝豆状核变性(Wilson病)、印度儿童肝硬化和原发性铜中毒[3]；此外，血清游离铜的升高[4]和铜蓝结合蛋白(Cp)合成的减少[5]也与神经退行性疾病相关。通过流行病学调查和动物试验发现，铜代谢失衡还直接或间接地参与一些神经退行性疾病的发病机理，如帕金森病、阿尔茨海默氏症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、亨廷顿病等。Morris等[6]发现饮食中富含饱和脂肪、反式脂肪以及较高的铜摄人会加快认知能力的下降。临床上应用氯碘羟喹和D-青霉胺等各种铜鳌合剂促进铜的排出，发现铜鳌合剂可以显著改善老年痴呆患者认知功能的下降[7]。
1铜稳态
铜作为一种必须的微量元素，在生物进程中起到了非常重要的作用，比如，神经传导素的合成、抗氧化防御、线粒体呼吸功能、铁代谢、色素沉着和结缔组织的形成[8]。作为一种过渡金属元素，铜具有高反应性[9]，因此铜水平必须被严格调控。大脑屏障系统主要是由血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCB）组成，对维持大脑内环境稳定和正常功能具有重要的作用，同时也是维持大脑中维持铜稳态的主要场所[10]。因此，大脑屏障系统结构功能受到影响会引起大脑中铜稳态失衡，导致大脑正常功能的紊乱。
研究发现，铜代谢是由多种蛋白和分子共同完成，包括铜转运体、分子伴侣和铜相关的缓冲剂[11]。大脑中这些蛋白和分子水平受到影响时，可能会引起铜代谢紊乱，导致一系列神经系统相关的疾病[12]。
Ctr1 是一种跨膜蛋白，有三个跨膜螺旋结构，亲水的氨基末端位于细胞膜外， 疏水的羧基端位于细胞膜内。Ctr1对铜具有到高度亲和力，其形成的同源三聚体结构是细胞摄取铜离子关键途径，对于调控细胞内的铜水平有重要作用。研究表明，细胞内的铜水平可以影响Ctr1的表达，低浓度的铜离子可以引起Ctr1表达增高，高浓度的铜离子则抑制Ctr1的表达[13]，因此 Ctr1 和铜水平之间的关系对于维持细胞内铜离子平衡有重要意义。研究证实，Ctr1在血脑屏障毛细血管内皮细胞，脑脊液屏障脉络丛上皮细胞和脑实质中均有明显表达。
ATP7A 和 ATP7B 均是铜转运 P 型 ATP 转运酶，二者调控铜转运的能量来源是 ATP 水解作用驱动阳离子跨膜运输。ATP7A 和 ATP7B 在大脑屏障中均有表达，对于调节铜转运非常关键，其主要作用是排出细胞内的铜离子[14]。在正常状态下， ATP7A 和 ATP7B 位于细胞内高尔基体网，当细胞内铜水平增高时，二者转移至离子通道周围的囊泡结构，然后将铜分泌至细胞外[15]。ATP7A 和 ATP7B 表达异常会引起严重的铜稳态失衡，导致一系列临床疾病，比如肝豆状核变性和门克斯病[16]。
ATOX1 是一种铜伴侣，对维持细胞铜稳态有重要作用。ATOX1 位于细胞质和细胞核，可以结合于铜离子并转运至高尔基体金属铜酶，然后将铜离子传递至铜转运蛋白ATP7A和ATP7B通过囊泡转运至细胞膜离子通道并分泌出细胞外[17]。
