1. 研究目的与意义
b-raf蛋白是erk/mapk信号转导通路中一个重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它的激活突变能够促进细胞的转化与增殖，因此与肿瘤发生密切相关。b-raf的主要突变形式b-raf v600e发生于约8%的实体肿瘤中，其中占黑色素瘤的50%～80%、乳突型甲状腺癌的30%～70%、结肠癌的5%～15% 以及非小细胞肺癌的2%～4%。围绕b-raf激酶抑制剂开发抗肿瘤药物是当前国内外研究抗肿瘤药物的一个重要方向。
1、研究目的
目前基于b-raf为靶标的设计并合成出的小分子抑制剂有数百种；已有多种报道针对b-raf激酶抑制剂的构效关系研究。然而，针对b-raf激酶抑制剂的全方位构效关系模型研究还没有进行尝试；因此本课题尝试使用计算机辅助药物设计的方面系统的讨论b-raf激酶抑制剂构效关系。
2. 国内外研究现状分析
B-raf激酶抑制剂的构效关系研究一直是B-Raf激酶抑制剂开发的一个关键问题。国内外对此报道的比较多，但是又呈现出它的特点性：首先，骨架专一性。一般构建的QSAR模型只针对某一单一的骨架；其次，构建模型使用的方法无外乎2D分子描述符然后线性回归，比较分子力场等等，方法比较单一；最后，对抑制剂的类型未进行精确划分，开发出的构效关系模型（QSAR）更多依赖于单一分子骨架，预测空间有限。因此，针对目前开发出的B-raf激酶抑制剂进行全方位比较分析，然后分类构建B-Raf激酶抑制剂QSAR模型，能够更加全面表征B-raf激酶抑制剂的结构活性关系，为后续精准设计抑制剂奠定基础。
3. 研究的基本内容与计划
1、研究内容
（1）b-raf激酶抑制剂的骨架类型及其结合模式；
（2）作用于v600e突变的b-raf激酶抑制剂qsar模型构建；
4. 研究创新点
目前已报道b-raf激酶抑制剂有成千上万种，骨架类型达到数十种。
针对性地对这些小分子进行骨架分析和使用常见的药物设计软件对抑制剂进行qsar模型的建立，有助于进一步地拓宽抑制剂的设计范畴。
针对chembl和bindingdb数据库，筛选目前已报道的b-raf蛋白激酶小分子抑制剂化合物库。
