含膦酸基团的咪唑衍生物药用配体的合成研究开题报告

1. 研究目的与意义

背景：双膦酸盐类化合物是防治骨代谢疾病的重要药物,"20世纪90"年代以来，人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物，并成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病的治疗。双膦酸类化合物能牢固地吸附于骨的主要组成部分羟基磷灰石的表面，抑制其形成和溶解，双膦酸可抑制软组织的钙化和骨的重吸收。临床研究证实：这类化合物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨质量、减少骨折发生率方面具有显著疗效和较高的安全性，已越来越受到药物化学家的关注.

双磷酸盐与骨有高度的亲和力，它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他相关事件。目前还认为肿瘤细胞能导致骨破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双磷酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松也有一定的疗效。第一代双磷酸盐类药物羟已磷酸钠、氯屈磷酸钠，第二代磷酸盐类药物帕米磷酸钠，大量的研究表明这类药物在改善乳腺癌骨转移方面起了较好的作用。第三代双磷酸盐类药物伊班磷酸盐、唑来磷酸，能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并增加骨密度，较少骨代谢紊乱。目前还可以用于治疗绝经后妇女的骨质疏松。

双磷酸盐的应用目前还不能完全代替癌痛的标准治疗——止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有控制作用，对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者可以应用双磷酸盐类药物。双磷酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。

2. 研究内容和预期目标

双膦酸类化合物（bps）与骨组织中羟基磷灰石具有较高的亲合力，对骨骼具有一定靶向性，用于治疗骨质疏松症等疾病；此外，还表现出直接的抗肿瘤活性，尤其是第二代及第三代的含氮双磷酸盐类药物对抑制骨吸收及骨肉瘤显示较宽的治疗窗口。本课题研究内容是合成唑来膦酸及其衍生物，用于后续金属配合物的研究。具体内容包括：1）根据文献报道，优化反应路线，提高产物收率；2）寻找合适的粗品提纯方法，包括重结晶、减压蒸馏、柱层析等，提高产物质量；3）通过红外、核磁、质谱等方法对化合物结构进行表征。

3. 研究的方法与步骤

以咪唑为起始原料，与氯乙酸钠或氯丙酸钠反应得到中间产物，再经过膦酸化反应得到最终产物。通过重结晶、减压蒸馏、柱层析等，提高产物质量。并通过红外、核磁、质谱等方法对化合物结构进行表征。

4. 参考文献

[1]赵祥波，张喆骅，晏秀祥，杨科武.双膦酸盐类药物研究及应用进展[j].中国骨质疏松杂志，2011，17(10)：917-921.

[2]徐广宇，谢毓元.双膦酸盐类化合物的研究进展[j].中国药物化学杂志，2004，14(3)：182-186.

[3]erwannguénin,maellemonteil,nadiabouchemal,thierryprangé,marclecouvey.synthesesofphosphonicestersofalendronate,pamidronateandneridronate[j].eur.j.org.chem.,2007:3380-3391.

5. 计划与进度安排

1）2022.12.28-2022.3.11（第3周前）：查阅文献、设计路线、完成开题报告；

2）2022.3.12-2022.6.6（第4-15周）：完成化合物合成、提纯、表征的工作；