分子内环加成反应选择性的理论研究开题报告

1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）

环加成反应是合成化学中广泛存在的一类反应，在有机合成、生物合成和材料合成等方面都有十分重要的用途，而近年来酶催化的分子内环加成反应受到了很多关注。相较于分子间反应，分子内环加成反应由于其更好的柔性，以及大分子体系内更多的π体系，使得反应选择性更加多样。为了更好的探究和认识大环分子内的环加成反应，其反应机理与反应的选择性的谈论显得尤为重要。本课题旨在通过理论计算，研究某类大分子的分子内环加成反应，从理论的角度给出可能的反应选择性与反应机理猜想，从而有力的证明已有的实验报道或给出新的可能性，为该类反应在生物合成中的贡献提供理论支撑。

diels-alder反应最早被发现是在1928年^[1]，以他的发现者diels和alder命名，是一种双烯体与亲双烯体的[4 2]环加成反应，是现代合成化学中的一种重要工具，尤其是在生物活性化合物的合成以及复杂的环状支架构建中。1965年，woodward和hoffmann根据大量实验事实提出了分子轨道对称守恒原理^[2]，并在之后预测了[6 4]环加成反应的可行性^[3]。之后，分子内的环加成反应越来越多的应用于有机合成和生物合成中。1995年，首例酶催化的diels-alder反应被发现^[4]，从而定义了diels-alderases。2011年hung-wen liu团队首次发现了一种可定向催化分子内[4 2]环加成反应的酶spnf^[5]，。紧接着对这类酶催化反应机理的研究吸引了众多理论化学研究者^[6]，近年来一种被称为双环过渡态的理论得到了广泛的认可，理论计算表明该类环加成反应的主要竞争性在于[4 2]与[6 4]反应的竞争，两者之间可以通过cope重排进行转化，竞争主要表现在过渡态能垒和两种产物能量的比较^[7]。最近，首例定向催化[6 4]反应的酶也被报道^[8]，该报道中同时存在的[4 2]与[6 4]产物也为双环过渡态的猜测提供了有力的实验证据，表现了理论计算在化学反应机理探究与可行性预测中的重要作用。此外，一种被称为后过渡态分叉的理论正在兴起^[9]，多烯体系会发生不同位点的环加成反应，得到不同的环加成产物，却可能都是经过同一过渡态。

环加成反应在多烯体系的分子内存在着太多的可能性，这也正激励着人们对其反应机理做出更多更深入的理论研究。本课题选用的底物是一种可通过环加成反应生成尼维链霉菌的大环多烯类化合物，在结构上与已报道的heronamide^[10]、streptoseomycin^[8]的合成有一些相同之处，该理论研究可以指导此类化合物的合成，并为环加成反应的研究提供更多帮助，期望通过非酶体系下的理论计算，找到反应的可能性，从而为之后的实验工作提供能够帮助。

2. 研究的基本内容和问题

研究目标：

充分了解已报道分子内环加成反应的实验和理论研究，尤其是多烯体系的大分子内环加成反应的机理研究，在此基础上，选择合适的分子为底物，进行研究。研究目标主要包括非酶体系下分子内环加成反应产物选择性的预测、机理的探究以及不同取代基、不同位置取代基可能造成的选择性影响。

研究内容：

3. 研究的方法与方案

研究方法：

1.使用分子力学的方法筛选可能的底物构象

2.使用量子力学的方法，通过gaussian进行能量计算，并模拟过渡态结构

4. 研究创新点

本课题选用的底物在结构上与已经报道的heronamide、Streptoseomycin的合成有许多相似之处，但是由于取代基团的不同，可能会对分子内环加成反应的选择性产生影响。相关实验报道认为会发生分子内[6 4]环加成反应从而得到他们想要的产物，但是理论上还存在着不同的反应趋势以及不同的反应位点，因此需要通过理论计算进行深入的探究，这是实验所无法实现的。

现有众多的多烯体系难以实现选择性，有关反应立体选择性的工作较少出现，已报道的文献多以催化的手段实现选择性，而在生物合成中以酶催化为主。我们还将尝试在非酶体系下，使用不同的取代基，探究侧链对分子内环加成反应选择性的影响。

5. 研究计划与进展

2019.12-2020.1

查找相关文献，学习具体实验操作，敲定底物与具体计划

2020.2-2020.4