星形胶质细胞病理性活化的分子特征和胶质瘢痕的形成外文翻译资料

星形胶质细胞病理性活化的分子特征和胶质瘢痕的形成

Michael V. Sofroniew

Department of Neurobiology, University of California Los Angeles, California, USA

摘要：星形胶质细胞通过众多分子和形态变化形成的反应性星形胶质细胞是一种在众多中枢神经系统疾病中普遍存在但知之甚少的标志。现在可以通过基因工具，在体内解析反应性星形胶质细胞的分子和功能机制。最近的研究提供了令人信服的证据，即反应性星形胶质细胞可以在特殊环境中通过特殊的分子信号通路级联反应，发挥有益或有害的作用。反应性星形胶质细胞可能同时丧失正常功能和获得在众多疾病发生过程中特征突出的异常反应。本文综述了调节反应性星形胶质细胞特定方面的信号传导机制的研究进展，并强调了识别各种神经疾病的新型治疗分子靶点的潜力。

介绍

星形胶质细胞是复杂的，高度分化的细胞，其以连续的方式覆盖整个中枢神经系统（CNS），并且对健康CNS中的正常功能作出许多重要贡献，包括血流量的调节，能量代谢物对神经元，参与突触功能和可塑性，维持离子的细胞外平衡，体液平衡和信号转导。此外，星形胶质细胞通过一种通常称为反应性星形胶质细胞增生的过程（包括其分子表达和形态学改变）以及在严重情况下对所有形式的CNS损伤（例如感染，创伤，局部缺血和神经退行性疾病） ，瘢痕形成。尽管人们长期以来认识到星形胶质细胞有可能在CNS损伤后发生这些变化，并且尽管在CNS病理的所有部位普遍存在反应性星形胶质细胞，但令人惊讶的是，反应性星形胶质细胞的功能和作用知之甚少，他们在特定疾病过程中的作用也在很大程度上不确定。

也许反应性星形胶质细胞增生最著名的方面是瘢痕形成。星形胶质细胞形成抑制轴突再生的瘢痕的能力已被认可了100多年，并且导致了长期以来主要关于反应性星形胶质细胞增生的概念的总体负面含义。尽管如此，越来越多的信息表明，反应性星形胶质细胞发挥了许多重要的有益作用，星形胶质细胞对CNS损伤具有广泛的潜在而且经常微妙的反应，其中瘢痕形成只有一个，位于极端就其严重程度而言。本文总结了反应性星形胶质细胞功能和机制的分子解剖的最新进展，主要集中在使用转基因小鼠模型的缺失实验，该模型允许细胞消融或分子缺失与不同类型的损伤或体内疾病范例组合。文章从星形胶质细胞增生的定义和模型开始，其中包括由反应性星形胶质细胞产生的分子的调查，以及调节星形胶质细胞增生的触发机制和信号传导途径。它总结了对星形胶质细胞增生功能的调查，功能障碍可能导致疾病机制的潜力以及新型治疗靶点的确定。空间限制妨碍对所有主题进行详尽的审查，并将讨论局限于最近进展的各个方面。

反应性星形胶质细胞增生的定义

什么是星形胶质细胞增生？什么特征将反应性星形胶质细胞和非反应性星形胶质细胞区分开来？星形胶质细胞增生是一个全或无的过程或渐变的过程？这是好事还是坏事？它的分子触发是什么，或者它的功能性后果如何？星形胶质细胞增生症是瘢痕形成的代名词吗？也许大多数知情的神经生物学家很难回答这样的问题。尽管人们越来越认识到星形胶质细胞在正常的中枢神经系统功能中发挥核心作用，并且反应性星形胶质细胞是损伤和疾病的主要反应者，但反应性星形胶质细胞增生的概念似乎通常难以捉摸，没有共同商定的定义或模型。因此，通过提出一种定义星形胶质细胞增生症的各个方面的工作模型并以当前可用的信息进行简化，同时认识到任何这样的模型都需要更新为新的，因此开始审查最近对反应性星形胶质化的功能和机制的研究是有用的信息累积。

本文提出了“反应性星形胶质细胞增生”的定义和模型，其整合了四个相互依赖的关键特征：（i）反应性星形胶质细胞是星形胶质细胞中发生的一系列变化，这些变化响应于CNS损伤和疾病的所有形式和严重程度，包括微小的损伤; （ii）反应性星形胶质细胞发生的变化随着分子表达渐进性改变，渐进性细胞肥大和严重病例中增殖和瘢痕形成（图1,2）的渐进连续变化的性质和严重性而变化， （iii）星形胶质细胞增生的变化是通过特定的信号事件以特定环境的方式进行调节的，这些信号事件有可能改变这些变化的性质和程度; （iv）反应性星形胶质细胞增生过程中发生的变化有可能通过功能的获得和丧失来改变星形胶质细胞活性，这些功能可以对周围的神经细胞和非神经细胞产生有利和不利的影响。

根据这个定义和模型，反应性星形胶质细胞并不是一个全或无的反应，也不是一个统一的过程，也不是无处不在的瘢痕形成的同义词。相反，反应性星形胶质细胞是基因表达和细胞变化逐渐改变的精细渐变连续体，其被细胞内复杂的信号传导细微调节，如下文详细讨论的。在其轻度和中度形式中，如果触发机制解决，反应性星形胶质细胞显示解决潜力，其中细胞恢复到与健康组织相似的外观。各种分子变化解决或持续的程度尚不清楚。在这种情况下，值得注意的是，在健康组织中，单个星形胶质细胞的精细分支过程的广泛网络占据连续的非重叠区域。在轻度至中度反应性星形胶质细胞增生中，似乎存在个体的保存尽管存在细胞体和过程的肥大，反应性星形胶质细胞的非重叠区域。在反应明显的组织损伤和炎症的激活的极端水平上，反应性星形胶质细胞增生症包括瘢痕形成，其掺入新增殖的细胞并且其中星形胶质细胞过程以健康组织中看不到的方式重叠。值得一提的是，星形胶质细胞与其他细胞类型相互作用，特别是纤维胶质细胞和其他神经胶质细胞（如NG2-阳性神经胶质）在CNS中形成复杂的胶质瘢痕。与疤痕形成相关的结构变化持续很长时间，并且在触发性碰撞可能已经解决之后很长时间持续。如下所述，当考虑反应性星形胶质细胞增生对CNS功能的功能和影响时，沿着反应性星形胶质细胞对不同类型的损伤反应的连续性的显着潜在差异可能是重要的。换句话说，不同种类的反应性星形胶质细胞会产生不同的后果。

广泛的反应性星形胶质细胞分子库

目前有关于不同刺激条件下星形胶质细胞可产生的许多不同分子的详细目录信息，从而能够开发关于潜在功能或反应性星形胶质细胞增生效应的假设。这些信息可以从几十年的体外研究中获得，这些研究考察了原代星形胶质细胞培养物中分子表达的生物化学措施，以及最近使用基因阵列和蛋白质组学分析的研究。这些研究表明，星形胶质细胞在刺激的不同条件下具有产生许多不同类别的细胞间效应分子或者改变它们涉及细胞活性的各个方面的分子表达的潜力，所述细胞活性包括细胞结构，能量代谢，细胞内信号传导和膜转运蛋白以及泵。星形胶质细胞反应后分子表达的这种变化有可能对周围神经细胞产生明显的影响，这些研究为功能分析提供了非常需要的信息。关于体外生长的大批星形胶质细胞生化分析的一个警告是可能遗漏或掩盖细胞异质性。越来越多的证据表明，来源于不同CNS区域的星形胶质细胞的异质性，甚至所谓的源自单个区域的初级星形胶质细胞培养物都由异质细胞群体组成，所述异质细胞群体显示出在相同培养物中单个细胞之间的分子表型和功能特征的异质性21 。这个话题还没有得到很好的研究，单细胞评估将需要探测星形胶质细胞的异质性和不同类型的星形胶质细胞在反应性星形胶质细胞增生过程中可能发挥不同作用的可能性。

触发和反应性星形胶质细胞增生的信号机制

可以通过多种不同机制产生的许多不同类型的分子能够引发反应性星形胶质细胞增生的各个方面，如表2所概述。反应性星形胶质细胞增生的分子介质可以由CNS组织中的任何细胞类型释放，包括神经元，小神经胶质细胞，少突胶质细胞谱系细胞，内皮细胞，白细胞和其他星形胶质细胞，以响应从微妙的细胞扰动到强烈的组织损伤和细胞死亡的CNS损伤。尽管我们处于解剖特定形式的CNS损伤或疾病与反应性星形胶质细胞增生的特定方面之间的信号传导途径的早期阶段，但现在有相当多的证据表明，如表3所概述的，不同的特定信号传导机制引发不同的分子，形态学和以反应反应性星形胶质细胞渐变反应的方式反应性星形胶质细胞的功能改变。值得强调的是，反应性星形胶质细胞的反应可以根据不同的信号以不同的背景依赖的方式作出不同的反应，并有可能影响神经功能的基本所有方面，从调节血流到提供能量到突触功能和可塑性。此外，在一些情况下，不同的特定信号传导机制可能诱导反应性星形胶质细胞具有不同的并且有时相反的作用，例如通过刺激可能是促炎或抗炎的分子的产生，或者可能增加或减少氧化应激。这些似乎自相矛盾的效应不一定被认为是矛盾的，而是反应性星形胶质细胞可以针对不同的挑战发挥不同的作用，或者随着时间的推移而对反应碰撞的不同阶段发挥不同作用。

反应性星形胶质细胞增殖和瘢痕形成

在极端的形式中，反应性星形胶质细胞在严重创伤，中风，感染，自身免疫反应或退行性疾病后对严重组织损伤或炎症的反应可导致新增殖的星形胶质细胞和瘢痕形成，导致体内反应性星形胶质细胞增殖的分子触发因素不完全，但包括EGF，FGF，内皮素1和ATP 。 新分离的形成瘢痕的星形胶质细胞的来源尚未建立，并且存在几种可能的可能性。 也许迄今为止最有力的证据是成熟的星形胶质细胞可以重新进入细胞周期并在瘢痕形成期间增殖。

有证据表明，一些增生的反应性星形胶质细胞可能来源于局部实质中的NG2祖细胞或伤后或中风后的室管膜细胞祖细胞。另一种潜在来源可能是在室管膜下组织中表达胶质纤维酸性蛋白的多能祖细胞 （GFAP），并产生向创伤或中风后损伤部位迁移的后代细胞，但迄今尚未有证据表明这些特定的祖细胞产生新产生的瘢痕形成反应性星形胶质细胞。 需要进一步的研究来确定这些潜在来源的相对贡献。

剖析反应性星形胶质细胞增生的功能和机制

转基因操作和其他分子技术提供了强大的工具，利用该工具可以使用特定CNS损伤的实验模型来测试体内反应性星形胶质化的功能和效果的假设。 能够针对星形胶质细胞特异性靶向基因操作的技术，结合使消融特定细胞类型或特定分子敲除或敲低的技术相结合，可以实现体内反应性星形胶质细胞生物学的分子解剖。

删除实验：消融增殖性瘢痕形成星形胶质细胞

瘢痕形成是反应性星形胶质细胞突出且广泛认可的方面。为了寻找疤痕形成的潜在功能，开发了一种实验性缺失模型，其允许消融增殖性瘢痕形成反应性星形胶质细胞。该模型基于单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）的转基因靶向表达特别是对星形胶质细胞，这使星形胶质细胞易受抗病毒药物更昔洛韦的影响。该模型允许细胞类型特异性和时间控制细胞消融，现在已经与各种形式的实验性CNS损伤结合使用，包括前脑刺伤，脊髓损伤，创伤性脑损伤和实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）结果可总结如下。（i）迅速的，局部触发的，对脊髓和脑中的急性创伤性损伤的先天性炎症反应之后，在健康组织和受损组织和炎性细胞的口袋之间沿边界一直存在增殖的反应性瘢痕形成星形细胞，以及（ii）在与EAE23相关的慢性，外周启动的适应性自身免疫炎症期间。在所有这些模型中，增殖反应性星形胶质细胞的切除破坏了瘢痕形成，这反过来导致扩散和持续存在的炎症细胞，血脑屏障（BBB）修复血清蛋白失败，组织损伤和损伤大小增加，神经元丢失和脱髓鞘增加，临床症状加重或功能恢复受损，提供证据表明形成瘢痕的星形胶质细胞在神经保护和修复中发挥重要作用。

删除实验：敲除或击倒反应性星形胶质细胞产生的分子

已经采用了许多不同的策略来研究由反应性星形胶质细胞产生的分子的缺失或敲低的影响。第一次使用的是由星形胶质细胞如GFAP35，GFAP加波形蛋白，谷氨酸转运蛋白，水通道蛋白4（AQP4）和连接蛋白（Cx43）优先表达的分子的全局基因缺失或敲除（KO） 。这些研究提供了有关特定分子在反应性星形胶质细胞增生中的作用的见解。例如，中间丝GFAP和波形蛋白的KO减少星形胶质增生并增加轴突再生，但通过增加损伤尺寸和恶化结果加重EAE 和中风。星形胶质细胞谷氨酸转运体的KO与癫痫发作和神经变性相关星形胶质细胞水通道AQP4的KO降低细胞毒性水肿并改善中风后的结果星形胶质细胞间隙连接蛋白Ctimes;43的KO破坏预处理对缺氧的神经保护作用。

另一种方法是通过使用Cre-loxP系统优先从在许多细胞类型中有活性的星形胶质细胞分子中删除，所述Cre-loxP系统允许来自特定细胞类型的分子的条件敲除（CKO）来自信号分子STAT3的星形胶质细胞的CKO，（IL6），睫状神经营养因子（CNTF）和白血病抑制因子（LIF）等各种细胞因子的细胞内信号转导物，显着减弱反应性星形胶质细胞增生，GFAP上调和瘢痕形成等各方面的反应，导致炎症增加，病灶大小增加和脱髓鞘以及功能恢复受损。有趣的是，细胞因子II6，CNTF和LIF的细胞外受体Gp130的CKO加剧了CNS感染的扩散和严重性。相反，条件在细胞因子信号传导3（SOCS3）或NF-kappa;B信号分子抑制剂的星形胶质细胞中的缺失或功能性敲低这些发现综合起来指向反应性星形胶质细胞的多种复杂功能，这些功能可以根据不同的信号传导机制以不同的背景特异性方式作出不同的反应，例如在碰撞后的不同时间或根据情况的不同组合。

反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的“大图”功能

我们对反应性星形胶质细胞增生和瘢痕形成的功能和作用及其对神经功能的影响的认识处于早期阶段。100多年来一直强调胶质瘢痕形成作为轴突再生的抑制剂导致了反应性星形胶质细胞本身的广泛消极观点。 有鉴于此，重要的是要强调，许多新的证据指向反应性星形胶质化和瘢痕形成的许多基本有益功能，特别是关于神经保护和修复以及CNS炎症的调节。

活性星形胶质细胞增生和神经保护和修复 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 19 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[281836]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word