1. 研究目的与意义
在细胞中，mtor是pi3k/akt信号通路中关键效应分子；它主要以mtor蛋白复合物1 (mtorc1)与mtor 蛋白复合物2 (mtorc2)形式存在，并执行信号传导功能。mtorc 控制着细胞内基因转录、核糖体形成、蛋白质和脂类合成、营养运输、胞体自噬等生长过程。一般来说，mtor失调与人类诸多疾病发生密切相关，包括癌症，糖尿病和心血管疾等。目前mtor抑制剂主要用于器官移植排斥、部分癌症的治疗、阿尔茨海默病和帕金森氏病治疗等领域。相较于第一代mtor激酶抑制剂，寻找能与atp竞争mtor催化靶位的第二代抑制剂成为了药物化学工作者更加关注的热点之一。
1、研究目的
在mtor蛋白激酶抑制剂的基础上，通过碎片药物设计理念，理性拼接出具有高活性的激酶抑制剂骨架，并在此骨架基础上进行化合物的优化，得到新型的高效低毒mtor激酶抑制剂。
2. 国内外研究现状分析
目前美国食品药品管理局FDA已经批准十二种mTOR抑制剂进入临床试验；按照作用靶标类型，主要分为五种选择性mTORC1/2抑制剂（AZD2014，CC-223，INK128，OSI-027和AZD8055）和七种PI3K/mTOR双功能抑制剂（BEZ235，XL765，PF04691502，PF-05212384，GDC-0980，SF1126和GSK2126458）。此外，还有十余种化合物被报道具有很好临床前mTOR激酶抑制活性。与批准上市的雷帕霉素类似物坦西莫司和依维莫司相比，选择性mTORC1/2抑制剂能够规避第一代抑制剂治疗中出现的AKT激酶反馈激活机制，完全阻断肿瘤细胞中AKT信号的转导。对于PI3K/mTOR双功能抑制剂，有报道表明：不是所有的这种PI3K/mTOR双重抑制剂都能完全抑制mTOR和PI3K 的活性，也需要通过联合用药来弥补缺陷。另一方面，开发这种双靶标抑制剂也可能额外带来一定毒性。因此，合理开发选择性mTOR激酶抑制剂不仅在以mTOR为靶标的肿瘤治疗领域具有重要意义，而且在利用分子探针揭示mTOR蛋白作用机制的研究领域也同样具有重要价值。
3. 研究的基本内容与计划
1、研究内容：
（1）mtor激酶抑制剂的碎片药物设计研究
（2）mtor抑制剂的路线设计与合成研究
4. 研究创新点
研发结构和机制新颖、低毒、高效的抗癌药物一直是药物化学研究的热点。
本课题利用目前已报道的mTOR-小分子蛋白晶体复合物提供的数据，基于片段药物设计理念，提出一种新型的mTOR小分子抑制剂骨架，并进行该骨架的合成实验。
