1. 研究目的与意义
黄连素（小檗碱）的分子式为[c20h18no4] ，分子量371.8，黄色针状晶体，熔点145℃，可溶于热水，乙醇，难溶于乙醚，苯。能与氯仿和丙酮等生成复合物，其水溶液具有绿黄色荧光，其分子结构见图1。黄连素又称小檗碱，是从黄连、黄柏、三棵针或其他含有小檗碱的植物中提取的一种异喹啉类生物碱, 其含量高达5％～8％，占黄连总生物碱的百分之四十左右，不仅含量最高，且是其主要有效成分．黄连素在临床中一直作为非处方药用于治疗腹泻，具有价格便宜、抗菌谱较广、疗效确切和毒副作用小等特点。近年来在动物实验研究及临床疗效观察中发现黄连素在临床上还有许多新用途,具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抗制血管增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用。特别是降血压降血脂方面，黄连素已成为中药化学领域的研究热点之一。
目的及意义
（1）筛选出与小檗碱骨架不同但活性相似的小分子；
2. 国内外研究现状分析
目前，国内主要有两个课题组对小檗碱降血脂活性做了长期且系统的研究：一个是北京协和医学院的蒋建东课题组；另一个是西南大学药学院李学刚课题组。2004年蒋在nature medicine发文报道了小檗碱独特的降血脂机制以后，经过杨鹏（2008）、李迎红（2009）、汪燕翔（2010）等博士先后在2、3、9、10、11、12和13位化学修饰，合成出112种bbr衍生物。
通过构效关系分析获得：（1）亚甲基二氧五元环结构是活性必须的。将bbr的五元环打开、2-或/3-羟基烷基化、或将五元环扩至六元环所得产物的活性均减弱或消失；（2）13位引入不同大小的烷基，活性消失；（3）8位所在的环被不同程度（生成二氢小檗碱和四氢小檗碱衍生物）活性消失（但有报道指出部分还原生成二氢小檗碱活性并未丧失）；（4）n7位引入各种取代基，活性消失；（5）9、10、11、12位都能进行取代，但搭配不好，活性会有一定程度降低；综合考虑，9位取代最好，引入取代可以改善小檗碱的生物利用度。作为补充，李课题组则报道：（1）8位可以进行取代，其中，8-十六烷基小檗碱调脂效果最好，而且它能够和他汀类降脂药一样，抑制hmg-coa还原酶的活性；（2）9位进行糖苷取代，在生物利用度方面有显著优势，但是活性提高不明显。
对于国内外基于小檗碱骨架进行虚拟筛选的报道非常少，因此，通过此种思路可以在黄连素骨架修饰方面进一步拓宽思路。
3. 研究的基本内容与计划
1、研究内容
（1）小檗碱骨架不同分子指纹的表征；
（2）下载并处理六种化合物数据库；
4. 研究创新点
利用四种分子指纹对小檗碱分子进行分子指纹计算，并在此基础上在6种已知数据库中进行相似性搜索，以期获得骨架新颖的降血压血脂分子，在小檗碱骨架修饰方面拓展了思路，具有一定创新性。
